Stoltz团队｜手性配体(S)-t-BuPyOx的放大合成
引言
图片来自 Beilstein J. Org. Chem.
但是，手性配体(S)-t-BuPyOx并非商品可得，同时没有放量合成方法的报道。因此，Brian M. Stoltz等人开发了一条简便的、高效的、可放大合成(S)-t-BuPyOx手性配体的方法。
图片来自 Beilstein J. Org. Chem.
以2-氰基吡啶为起始化合物，在甲醇中用甲醇钠在低温下进行处理，制备相应的甲氧基亚胺吡啶3；
随后在对甲基苯磺酸（p-TsOH）催化下，与(S)-叔亮氨醇进行环化，制备得到相应的(S)-t-BuPyOx手性配体。
该原始合成路线，第一步收率85%，第二步进行环化制备恶唑烷时，收率仅40%；同时该路线的反应收率变动大，并且使用硅胶柱色谱纯化操作繁琐。
为此，作者尝试开发更加简单有效的制备方法：
图片来自 Beilstein J. Org. Chem.
经过逆合成分析，(S)-t-BuPyOx手性配体1的恶唑烷开环后，可以得到前体酰胺醇化合物4，酰胺4则可以由2-吡啶羧酸5和(S)-叔亮氨醇6进行酰胺缩合获得。
完成了逆合成分析后，作者开始尝试合成研究。
首先，探索酰胺化步骤：
图片来自 Beilstein J. Org. Chem.
开始，以草酰氯(COCl)2活化羧酸5为相应的酰氯7，然后再和(S)-叔亮氨醇6缩合，结果收率为中等水平（55%），降低反应温度，延长反应时间，经过柱色谱纯化，收率提高至75%
随后，作者又尝试了常用的酰氯试剂——氯化亚砜（SOCl2），酰胺缩合步骤没有使用碱，遗憾的是，在该条件下仅检测到痕量的目标酰胺化合物
接着，使用二苯基亚磷酰氯（DPCP）将羧酸5转化为酰氯7，然后与(S)-叔亮氨醇6制备相应的酰胺4，最高收率仅72%，同时发现碱对酰胺化收率影响很大
最后，使用氯甲酸异丁基酯（iBuCO2Cl）和N-甲基吗啉（NMM）将吡啶甲酸5转化为混合酸酐8，再在碱N-甲基吗啉（NMM）存在下，与(S)-叔亮氨醇6发生缩合反应制备相应的酰胺4，收率达到了令人满意的92%。
获得酰胺醇4后，进一步探索环化制备恶唑烷：
图片来自 Beilstein J. Org. Chem.
首先，尝试了甲磺酰氯（MsCl）和对甲基苯磺酰氯（TsCl）将醇4转化为相应的磺酸酯9或10，然后经过三乙胺处理以便原位进行环化，遗憾的是，虽然可以顺利制备相应的磺酸酯，但是该酯化合物并没有发生预期的关环反应
因为相应的氯化合物11也可以通过发生原位关环环化，制备恶唑烷1。
接着，作者使用氯化亚砜将醇4转化为相应的氯化物，该化合物以盐酸盐形式11获得，纯化并经真空干燥后，该化合物11可以在空气中存放一个星期而不变质。
随后，探索发现盐酸盐11可以有效地进行环化，制备相应的恶唑烷，在氢氧化钾类无机碱或甲醇钠类有机碱作用下，反应的分离收率达到中等水平，最终在甲醇钠条件下优化，反应3小时，可以获得72%的分离收率。
化合物(S)-t-BuPyOx手性配体1在使用硅胶柱色谱纯化时，观测到10%的化合物被分解；随后，作者通过中性氧化铝色谱柱纯化配体1，没有发生分解，并且可以获得高纯度的目标化合物。
评述
图片来自 Beilstein J. Org. Chem.
总的来说，作者为(S)-t-BuPyOx手性配体1开发了一条更加便宜、简便、高效的制备路线。
原始路线总收率34%，起始化合物2-氰基吡啶2价格较贵，生产成本高，总收率低导致废弃物多。
经过优化后，总收率提高到接近65%，将近翻翻，这可以有力地推进该手性试剂的商品化。
以下，附上该化合物的实验制备方法，有需要的读者朋友，可以好好参考：