【Brain】大脑的“自我清洗”有多重要？

当你在休息时，你的大脑在这段时间干的事可能比所有其它的事更重要。

睡眠对人体非常重要，据统计，全球范围内睡眠-觉醒障碍的发病率为9%-15%，《2015年中国睡眠指数报告》显示，在我国约有31.2%的人存在严重的睡眠问题^[1]。

更有朋克养生党“用最贵的眼霜，熬最长的夜”，但是熬夜真的能用“最贵的眼霜”挽救的么？

其实不然

大脑在你休息时干的事情可能比其他时间更重要。

 

因为有研究发现，睡眠不足可能影响阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease , AD）患者的疾病进程。越来越多的证据表明，正常睡眠模式的改变会促进β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白聚集物的出现，这些聚集物会逐渐沉积在AD患者的大脑中。而导致AD病理的主要蛋白沉淀就是Aβ和Tau蛋白。

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睡眠不足与AD病理蛋白

今年Science上发表的一篇文章研究了睡眠对于小鼠和人大脑内Aβ蛋白和Tau蛋白水平的影响^[2]，研究发现，野生型小鼠通常有60%的时间处于睡眠状态，当它们睡眠正常时，海马体中大脑的组织液（Interstitial Fluid，ISF）中Tau蛋白水平较低，但当小鼠的清醒时间达到70%的时候，相同区域的ISF水平与Tau蛋白的水平同时增加，增加量几乎是睡眠正常小鼠的两倍（见图1）。

图1：在人工剥夺睡眠（sleep deprivation，SD）后，

ISF、tau蛋白的日变化和增加（*p<0.05；**p<0.01）

研究人员在发现小鼠大脑ISF和Tau蛋白随睡眠发生变化的规律后，联想起有文章提到ISF与CSF是可以互相交换的^[4]，于是直接在健康成年人身上测量了睡眠充足和睡眠不足的成年人脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）中Aβ蛋白和Tau蛋白的水平，结果显示，睡眠不足显著增加了30%的CSF Aβ蛋白水平，Tau蛋白水平也有相应增高，且CSF中Tau蛋白和Aβ蛋白水平显著相关（见图2）。

图2：在SD后，CSF-tau蛋白的日变化和增加，Tau蛋白与Aβ蛋白呈正相关

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睡眠不足影响大脑其他的蛋白及细胞

突触核蛋白是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，是路易氏体的组成部分。

Holth研究团队检测CSF中突触核蛋白（synuclein,α-syn）的含量发现，突触核蛋白水平随神经元活动增加而增加（见图3）。

图3：在SD后，CSFα-syn的日变化

星形胶质细胞是大脑中的重要细胞，也是类淋巴系统的固有组成部分，有研究发现，睡眠不足还可能影响AD患者的星形胶质细胞，促进星形胶质细胞增生。

Holth研究团队发现星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭反应在清醒时（SD）增加兴奋神经元中转换为谷氨酸的乳酸的释放。（见图4）

图4：在SD后，乳酸的日变化

Noble 和Spires-Jones 认为，AD患者睡眠中断会影响星形胶质细胞定向作用于突触活动驱动的Tau蛋白的释放及Tau蛋白的清除机制，Tau蛋白滞留导致Tau蛋白聚集，Tau蛋白的病理将扩散到整个大脑，导致突触和神经元的功能障碍，最终可能导致AD发生^[3]。

科学家发现Tau聚集积累、突触损伤和睡眠中断之间可能存在双向循环，通过研究模拟类AD Tau病理小鼠发现，这些小鼠普遍睡眠较差且深度较低，而大脑的“自我清洗“只能在深度睡眠情况下进行，频繁的睡眠中断或浅眠是无法实现大脑的“自我清洗“功能的，所以AD小鼠睡眠越差病程进展越快，而更严重的疾病状况会导致更差的睡眠，形成恶性循环^[3]。

今年9月份Science上的一篇研究“Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep”进一步佐证了睡眠不足会导致大脑出现AD致病蛋白增多的变化^[4]。脑脊液动力学数据表明，大脑在我们睡着后默默的进行着“自我清洗”。

睡眠时，大脑皮层灰质功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的血氧水平依赖（blood oxygen level–dependent，BOLD）信号振幅比清醒时有所增加；

在清醒时，大脑皮层灰质fMRI的BOLD信号振幅处于低水平（图5 A、B和C）。此外，脑脊液信号在睡眠期间与皮质灰质BOLD振幅紧密耦合(图5 A和B)，显示出强负相关性。当血容量减少时，CSF流动增加（图5，D和E）。

图5：CSF流动振幅与睡眠时出现的皮层灰质血流动力学振幅有关

(A)来自其中一个参与者的皮质灰质血流信号和平均CSF信号的示例时间序列。在清醒时，信号是低振幅的，并与呼吸同步(0.25 Hz)。(B)睡眠时出现大振幅血流波振幅，其时程与脑室CSF信号耦合(~0.05 Hz) (C)睡眠期间平均皮层灰质血流信号功率增加(n = 11名参与者进行两两配对测试)。(D) 血流的零阈负导数与CSF信号的平均互相关具有很强的相关性(n = 176个片段，13名参与者)。蓝色阴影区域表示分段的标准误差;黑色虚线表示打乱分布的95%区间。(E)两组振波时间序列显示相关关系，提示CSF在脑血容量下降时向上流入第四脑室。fMRI：functional magnetic resonance imaging，功能磁共振成像；BOLD：blood oxygen level–dependent，血氧水平依赖；CSF：cerebrospinal fluid，脑脊液。

衰老过程中的记忆损伤与慢波抑制有关。此外，在Fultz NE等试验发现，慢波损失反过来又与脑脊液流量减少有关^[4]。

因此，Fultz NE等认为tau脑脊液水平和β-淀粉样蛋白依赖于睡眠和神经活动，而振荡性神经活动导致tau相关神经活动的减少可能意味着更高的蛋白聚集清除^[4]。

3

早睡！早睡！早睡！

重要的事情说三遍  

虽然早睡是个强调了很长时间的话题，但是很多人还抱着侥幸的心理想着“赢了这把/看完这点/再刷一会儿，我就睡了”，可是“准备睡”到“睡着”也是需要时间的，电子设备发出的蓝光和大脑的亢奋状态可能会让你在闭上眼睛之后很长时间也进入不了睡眠状态，所以与其计划完成这些再睡不如躺在床上的时候就放下手机，做好睡觉的准备。一觉醒来，世界和你都会变得更美好。

参考文献：

[1].师乐, 陆林. 我国睡眠医学的现状与展望[J]. 中华精神科杂志. 2017, 50（1）: 5-7.

[2].Holth JK, Fritschi SK, Wang C, et al. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans[J].Science. 2019 Feb 22;363（6429）:880-884.

[3].Noble W, Spires-Jones TL. Sleep well to slow Alzheimer's progression?[J].Science. 2019 Feb 22;363（6429）:813-814.

[4].Fultz NE, Bonmassar G, Setsompop K, et al. Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep[J]. Science. 2019 Nov 1;366（6465）:628-631.

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