赛诺菲公布新型双抗技术研究进展：构建对称二价IgG样结构

自 20 世纪 60 年代提出双抗概念以来，双抗共上市 3 款产品，但其中一款产品因其安全性和疗效等问题退市。目前，双抗俨然成为抗体工程研发的 “香饽饽”，然而其在飞速发展的同时，也面临着一系列难题，其中制备工艺就是阻拦双抗发展的 “拦路虎” 之一。

目前，绝大多数双抗结构通过改造 IgG 而构建，部分以化学偶联或与其他蛋白融合表达构建。然而，当前的 IgG 样双抗结构不能以二价形式结合，且需要繁琐的工程化改造和纯化才能确保重链 - 重链和重链 - 轻链的正确配对，构建难度比较大。

近日，赛诺菲研发团队构建了一种与天然 IgG 相似的 2×VH IgG 双抗分子，通过将两个不同的重链可变区嫁接到重链恒定区（CH1）和轻链恒定区（CL）上，所生成的 2xVH IgG 分子和 Fab 分子与单抗有相似的性质。该抗体结构能以二价形式结合相应靶点或表位，且无需工程化同源链配对。

赛诺菲是全球第五大制药企业，总部位于法国巴黎。据了解，赛诺菲正在针对四个核心领域研发并推进下一代肿瘤药物，包括多发性骨髓瘤及相关血液瘤、皮肤癌、肺癌以及乳腺癌等。目前，其拥有包括多特异性抗体和纳米抗体在内的新型生物技术平台。

值得一提的是，该公司的纳米抗体技术来源于全球纳米抗体领跑者比利时 Ablynx。2018 年 1 月，赛诺菲斥资 48 亿美元收购 Ablynx，后者的核心产品 caplacizumab 是全球首款纳米抗体药物，用来治疗罕见血液疾病。收购 Ablynx 后，赛诺菲将后者能够灵活构建双价、三价等多特异性纳米抗体的技术平台收入囊中。纳米抗体除了拥有分子小、稳定性强、易于连接等特点以外，还可以用来构建双抗。

在论文中，赛诺菲构建的 2×VH IgG 双抗结构运用了纳米抗体构建双抗，在重链恒定区 1（CH1）和轻链恒定区上分别连接两个纳米抗体。论文中构建的双抗分子结构与 IgG 相似，同时保持同源二聚体结构。

首先研究人员分析，当前有一百多种构建双抗的方式，主要可以分为两大类，一种是基于片段型，另一种是基于 IgG 型。前者结构简单且没有 Fc 段，但是血浆半衰期相对较短，没有 Fc 段介导的 ADCC 效应等（比如安进的 Blincyto，需要连续静脉注射）；后者是绝大多数双抗所选构建方式，在以 IgG 为基础的双抗结构中，一些选择 IgG 作为支架，嫁接 ScFv 或者 Fab，构建对称分子，另一种是 IgG 样结构，构建具有不同特异性的 Fab 双臂。

图 | 当前基于 IgG 的双抗分子、2xVH IgG 分子和 Fab 分子（来源：上述论文）