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对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取以全身药物治疗为主的综合治疗，诸如姑息手术、放射治疗、射频消融、腹腔灌注及动脉介入栓塞灌注等局部治疗手段，若人群选择得当，也有助于延长生存期和提高生活质量，因此，仍需要强调在治疗过程中贯穿多学科综合治疗的理念。

在中国，目前针对胃癌的药物治疗主要包括化疗药物和分子靶向药物，已经有比较充分的循证医学证据以及丰富的临床实践经验。免疫治疗药物如PD-1单抗单药已被FDA和日本批准晚期胃癌的三线治疗，针对中国胃癌人群患者，PD-1单抗单药治疗化疗失败的晚期胃癌或者联合化疗等一线治疗转移性胃癌的临床研究正在开展，应鼓励患者积极参与临床研究。转移性胃癌的治疗棘手，特别是二线治疗和三线治疗药物疗效欠佳，选择有限，HER2阴性的晚期胃癌患者的一线治疗尚缺乏有效的靶向药物，亦应鼓励这些患者积极参与临床研究。胃是重要的消化器官，原发病灶的存在直接影响患者的营养摄入，同时可能导致大出血、消化道梗阻或穿孔、胆管梗阻等各种并发症，因此，在整个抗肿瘤治疗过程中，需要特别关注患者营养状况的维持、并发症的积极预防和及时处理，尽量维持患者的生活质量。

晚期转移性胃癌的药物治疗选择 

（1）晚期胃癌抗肿瘤药物治疗存在种族和部位等的异质性，应积极鼓励患者参加临床研究。

（2）氟尿嘧啶类药物、铂类和紫杉类是晚期胃癌的主要化疗药物，通常一线化疗方案，以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和（或）紫杉类组成二药或三药化疗方案。氟尿嘧啶类药物联合铂类药物的循证医学依据更充分，但紫杉类药物在临床研究和临床实践中也显示充分的疗效和安全性。在我国，更多推荐氟尿嘧啶类药物和铂类的二药联合方案。化疗方案选择依据患者年龄、体能状况、伴随疾病、既往治疗情况、患者意愿、经济状况等综合考虑。

一线治疗

二线治疗

三线治疗

（3）目前无充分证据推荐根据Lauren分型、分子分型、体外药敏试验、移植瘤模型、药物代谢酶学或者代谢组学等进行化疗疗效预测，选择化疗药物及配伍方案。氟尿嘧啶类药物可疑代谢障碍者，可行DPD酶检测。

（4）晚期胃癌标准治疗持续时间4-6个月，取得疾病控制后定期复查。一项Ⅰ期随机对照研究显示，紫杉醇联合卡培他滨4周期后序贯卡培他滨单药维持治疗较顺销联合卡培他滨6周期未能延长总生存期，但显著改善生活质量及治疗相关不良反应。

（5）腹膜转移是晚期胃癌最常见转移类型，也是主要致死原因之一。建议可按照一线或二、三线治疗方案进行选择，对于合并有症状的腹水，可考虑腹水引流和腹腔灌注化疗。日本phoenix-GC研究针对腹膜转移胃癌患者的一线治疗，比较腹腔内紫杉醇灌注化疗联合s-1/紫杉醇全身化疗与标准SP方案全身化疗，虽然中量腹水亚组患者显示生存获益，但总体人群的OS来显示延长，因此，尚不推荐在临床实践中常规应用。

（6）关于胃癌二线化疗的Ⅱ期研究入组患者多数为ECOG评分0-1分，少部分为ECOG 2分，因此体力状况较差患者需充分衡量治疗的获益与风险。

（7）目前关于胃癌二线化疗Ⅲ期研究均采取单药治疗，但有小样本Ⅱ期研究结果显示对于PS 0-1分患者，双药化疗安全性可且带来更好的肿瘤控制。因此，对于体力状况较好的患者，充分衡量治疗利弊后可考虑联合化疗。

（8）晚期胃癌三线治疗仅涉及小样本研究，化疗获益不明确，临床实践中，特别强调根据患者体力状况、基础疾病、肿瘤相关症状和并发症风险，衡量治疗风险和利益，综合考虑，建议单药化疗。

（9）TOGA研究结果显示，对初治的HER2过表达的晚期转移性胃腺癌患者，曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂化疗较单纯化疗提高有效率和增加生存获益。多项1期临床研究评估了曲妥珠单抗与其他化疗方案的联合，显示较好的疗效和安全性。HELOISE研究评估对于HER2阳性且肿瘤高负荷（ECOG评分2分，先前未接受胃切除术和≥2个转移部位）的胃癌给予更高剂量的曲妥珠单抗（曲妥珠单抗8mg/kg，随后每3周6mg/kg）联合化疗可否延长患者总生存，结果失败，一线化疗进展后的HER2阳性晚期胃癌患者，如既往未接受曲妥珠单抗，Ⅱ期临床研究显示了紫杉醇联合曲妥珠单抗的疗效和安全性。若既往接受曲妥珠单抗治疗失败，近年国内外的I期研究和回顾性研究结果显示曲妥珠单抗跨线治疗价值存在争议，跨线应甩缺乏高级别循证依据。中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌协会胃癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会共同牵头公布了《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》更好规范HER2阳性胃癌的诊断和治疗。

（10）其它以HER2为靶点的药物有帕妥珠单抗（抗HER2单克隆抗体）、拉帕替尼（小分子酪氨酸激酶抑制剂）、TDM-1（药物偶联抗HER2单克隆抗体）等，目前针对转移性胃癌的Ⅲ期临床研究均未获得阳性结果，因此均不推荐在临床实践中应用。JACOB研究评价帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+标准化疗对比曲妥珠单抗+标准化疗一线治疗转移性胃癌的疗效，结果显示双单抗联合治疗组OS有3.3个月延长，但未达到统计学差异。

（11）抗血管生成药物包括：贝伐珠单抗（抗VEGF单克隆抗体）、雷莫芦单抗（抗VECFR2单克隆抗）、瑞戈非尼（多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂）、甲磺酸阿帕替尼（针对VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制剂）等。对于一线含铂类和/或氟尿嘧啶类化疗后进展的转移性胃/食管胃结合部腺癌，REGARD研究显示，雷莫芦单抗单药二线治疗相比安慰剂延长中位OS（5.2个月vs3.8个月，P=0.0473）；RAINBOW研究显示，雷莫芦单抗联合紫杉醇二线治疗相比紫杉醇，延长中位Os（9.63个月vs 7.36个月，P=0.0169），不良反应均可耐受。雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇已被FDA批准用于晚期胃癌的二线治疗。甲磺酸阿帕替尼是高度选择VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制剂，Ⅲ期临床研究纳入二线及以上化疗失败后的胃癌患者273例，结果显示甲磺酸阿帕替尼较安慰剂延长中位PFS（2.6个月vs 1.8个月，P=0.016），提高疾病控制率（42.05% vs 8.79%，P＜0.001），2014年10月被中国原国家食品药品监督管理总局批准用干晚期胃或食管胃结合部腺癌患者的三线及三线以上治疗。CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会组织制定了《甲磺酸阿帕替尼临床应用专家共识》，提供给临床医师作为合理安全用药参考。

（12）基于前瞻性临床研究结果支持，目前免疫检查点抑制剂nivolumab和pembrolizumab分别在美国和日本获批晚期胃癌的三线治疗。ATTRACTION-02研究结果显示nivolumab三线治疗复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌，与安慰剂相比，患者死亡风险显著降低37%，两组1年总生存率分别为26.2%和10.9%；KEYNOTE-059研究结果显示pembrolizumab三线治疗PD-LI表达≥1%的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌，中位PFS2月，0S6月，ORR 12%。免疫检查点抑制剂在晚期胃癌二线治疗地位尚未确立，KEYNOTE-061研究结果显示与标准化疗紫杉醇相比，pembrolizumab单药二线治疗未显著改善PD-L CPS评分≥1患者的总生存期；目前胃癌免疫治疗-线临床研究正在开展，初显成效，Ⅱ/Ⅲ期Attraction-04研究，显示nivolumab+SOX方案对比nivolumab-Capeox方案一线治疗HER2阴性晚期胃癌的有效率分别为67%和71%，PFS为9.9和7.1个月，与PD-LI表达无关 KEYNOTE-059研究队列2显示pembrolizumab联合顺铂+5-FU/卡培他滨一线治疗晚期胃癌的ORR 60%，PD-L1阳性表达者和阴性表达者的ORR分别为68.8%和38%。

（13）免疫靶向疗效相关标记物指导胃癌患者优势人群选择尚存争议，目前临床研究中初步显示MMR状态、EBV（+），PD-L1 CPS（综合阳性评分，combined positive score）评分可能与免疫治疗获益相关。一项临床研究纳入包含胃癌在内的11种常规治疗失败的MSIL-H恶性肿瘤，接受pembrolizumab后，客观有效率53%，完全缓解率21%，因此公认MSI-HAMMR胃癌患者为接受免疫治疗的获益人群。Seung Tae Kim等发表一项前瞻Ⅱ期单臂临床研究结果旨在探索对免疫治疗敏感的晚期胃癌患者的分子特征。纳入61名至少一线化疗后进展的转移或复发的胃或胃食管交界处腺癌患者，予Pembrolizumab单药治疗。结果显示7名MSI-H患者和6名EBV（+）患ORR分别为87.5%和100%；该研究显示除MMR状态外，EBV（+）胃癌患者可能也是对免疫治疗高度敏感的人群。但PD-L1表达CPS评分的疗效相关界值在胃癌的临床研究中尚未获得明确统一的结论。免疫治疗在胃癌中总体有效率欠佳，仍需进一步探索获益人群，提高卫生经济学指标。

（14）营养不良及营养风险在晚期胃癌患者人群发生较高，《中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗指南》推荐晚期胃癌患者应进行营养筛查和评估，对存在中/重度营养风险患者，应在营养治疗的同时或推迟化疗。

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主要文献：

1.Cunningham D，Starling N，Rao S，et al.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer.N Engl J Med，2008，358：36-40.

2.Kang YK，Kang WK，Shin DB，et al.Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer：a randomized phase Il noninferiority trial.Ann Oncol，2009，20：666-673.

3. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase Il study of docetaxel and cisplatin plus luorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group.J Clin Oncol, 2006, 24: 4991-4997.4. Wang J, Xu R, Li J, et al. Randomized multicenter phase Il study of a modified docetaxel and cisplatin plus fluorouracil regimen compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced or locally recurrent gastric cancer. Gastric Cancer, 2016. 19 (1): 234-244.5. Koizumi W. Narahara H, Hara T, et al. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial ): a phase Iltrial. Lancet Oncol, 2008, 9: 215-221.6. Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G, et al. Multicenter phase Il comparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastro-esophageal adenocarcinoma study: the FLAGS trial.Clin Oncol, 2010, 28: 1547-1553.7. Luo HY, Xu RH, Wang F, et al. Phase II trial of XELOX as first-line treatment for patients with advanced gastric cancer. Chemotherapy, 2010, 56 (2): 94-100.8. He MM, Wang F, Xu RH et al. Phase II clinical trial of S-1 plus nanoparticle albumin-bound paclitaxel in untreated patients with metastatic gastric cancer. Cancer Sci, 2018, 109 (11): 3575-3582.9. Zhihao Lu, Xiaotian Zhang, Wei Liu, et al. A multicenter, randomized trial comparing efficacy and safety of paclitaxel/capecitabine and cisplatin/capecitabine in advanced gastrice cancer. Gastric Caneetga o02018, 21: 782-791.10. Hawkes E, Okines AF, Papamichael D, et al. Docetaxel and irinotecan as second-line therapy for advanced oesophagogastric cancer. Eur J Cancer, 2011, 47 (8): 1146-1151.11. Hironaka S1, Ueda S, Yasui H, et al. Randomized, open-label, phase Istudy comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJOG 4007 trial.J Clin Oncol,2013, 31 (35): 4438-4444.12.Bang YJ，Van Cutsem E，Feyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versu chemotherapy alone for treatment of HER-2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junctio ancer（ToGA）：a phase3，open-label，randomized controlled trial.Lancet，2010，376：687-697.13.Shah MA，Xu RH，Bang YJ，et al.HELOISE：Phase IIIb Randomized Multicenter Study Comparing Standard-of-Care and Higher-Dose Trastuzumab Regimens Combined With Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma.J Clin Oncol，2017，35（22）：2558-2567.14.Li Q.Jiang H，Li H，et al.Efficacy of trastuzumab beyond progression in HER-2 positive advanced gastrie cancer：a multicenter prospective observational cohort study[J].Oncolarget，2016，7（31）50656-50665.15，HER-2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识（2016），临床肿瘤学杂志，2016,21（9）831-839.16. Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER-2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase Il study.J Clin Oncol, 2014, 32 (19): 2039-2049.17. Hecht JR, Bang YJ, Qin SK, et al. Lapatinib in Combination With Capecitabine Plus Oxaliplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced or Metastatic Castric, Esophageal, or Gastroesophageal Adenocarcinoma: TRIO-013/LOGiC-A Randomized Phase II Trial.J Clin Oncol.2016, 34 (5): 443-451.18. Kang YK, Shah MA, Ohtsu A, et al. A randomized, open-label, multicenter, adaptive phase 2/3 study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus a taxane (TAX) in patients (pts) with previously treated HER-2-positive locally advanced or metastatic gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma(LA/MGC/GEJC) J Clin Oncol, 2016, 34 (Suppl 4): a5.19.Fuchs Cs，Tomasek J，Yong CJ，et al.Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastrie or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma（REGARD）：an international，randomized，multicenter，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet，2014，383（9911）：31-39.20.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识，临床肿瘤学杂志，2015，2（9）：841-847.

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