菁锐谈 I SABCS2020第九期：王婉教授、张克兢教授、季笑宇教授：青山缭绕疑无路，忽见千帆隐映... / 四六文摘

临床指南丨学术交流丨会议信息

期待优秀的中青年乳腺癌专家加入！

◆ ◆ ◆ ◆

菁锐谈

SABCS 2020解读系列 🔹 第九期

◆ ◆ ◆ ◆

青山缭绕疑无路，忽见千帆隐映来

ADAPT HR /HER2- EBC新辅助化疗篇研究解读

前言

West German Study Group运用新辅助治疗平台，围绕乳腺癌4种分子分型、HR及HER2的靶点开展了伞型系列ADAPT研究，目的是寻找乳腺癌各种分子分型中可以精准降阶的亚组人群，为未来临床试验设计提供重要参考依据，也同时为乳腺癌个体化精准治疗的临床实践奠定基础。

对于ADAPT HR /HER2-这组激素受体阳性的亚群，如何早期甄别出哪些人群可以豁免化疗，哪些可以从化疗中获益是其最终目的。研究者采用3 weeks（± 1 week）诱导性新辅助内分泌治疗，借助OncotypeDX的RS评分系统和两次Ki67的变化以及Ki67百分比是否小于10%来决定下一步的治疗策略。

2020 ASCO大会上公布了在此基础上设计的ADAPT cycle研究。这项临床试验入组了2000余例患者，对患者进行细致分层，包括RS评分、Ki67、组织学分级和后期进行内分泌诱导之后Ki67的变化，最后甄别出中度复发风险患者，并将其分成两组，一组进行Ribociclib联合AI±OFS内分泌治疗，另一组进行化疗。通过这样的设计，即便初始肿瘤大于3cm甚至腋结阳性、RS评分大于12分、组织学分级3级、Ki67≥20%，只要对内分泌治疗敏感都有豁免化疗的可能性。

研究背景

本次SABCS上以口头报告形式发布了ADAPT伞型系列研究中HR /HER2-化疗部分的主要研究结果。既往研究证实剂量密集型化疗方案是高危早期乳腺癌治疗的标准方案，在HR /HER2- EBC新辅助治疗当中有部分临床研究结果提示白蛋白结合型紫杉醇相较于传统溶剂型紫杉醇可以提高pCR和生存，但并非在所有临床试验中都能看到这样的结果，那么在优化的剂量密集方案中使用白蛋白结合型紫杉醇到底会获得什么样的pCR率以及是否会带来iDFS及OS的获益尚未知。新辅助后获得pCR与高风险HR /HER2- EBC更佳的预后相关。OncotypeDX Breast RS Test在回顾性分析当中显示出对pCR的预测能力，但仍缺乏前瞻性数据。Ki67作为一个动态的marker（诱导性短周期术前内分泌治疗后的降低程度）亦可提示预后结局，但目前关于Ki67反应率的预测作用以及新辅助化疗后达到pCR的这部分人群对内分泌治疗敏感性的预测作用的数据十分有限。目前尚无关于对比RS评分与其他预后markers，比如Ki67、组织学分级等对pCR的预测价值的临床研究。在本研究当中，West German Study Group报道了ADAPT伞型系列研究当中HR /HER2-分型中化疗部分的亚临床试验结果。

研究设计

ADAPT HR /HER2-研究入组人群为女性患者≥18岁，ER and/or PR阳性（≥ 1%）、HER2阴性的单侧EBC,cT1-4c、cN0-3。本研究—新辅助化疗亚组临床研究的纳入人群为高危患者，满足以下条件之一即定义为高危：1. cN2-3；2. cN0-1 tumors,,RS 12-25 and Ki67post > 10%；3. Tumors > 1cm,RS > 25,G3 with Ki67 ≥ 40%。所有入组患者进行穿刺活检同时检测Ki67基线水平以及进行OncotypeDX基因检测评估RS,给予患者短周期3 weeks ± 1 week术前内分泌治疗（Tamoxifen or AI）,内分泌治疗结束后活检再次测定Ki67水平。纳入本研究进行新辅助化疗的患者分成2组,分别给予Nab-Pac 125mg/m2 q1w× 8 序贯EC q2w × 4（Epirubicin 90 mg/m2 Cyclophosphamide 600 mg/m2）或Paclitaxel q2w × 4（Paclitaxel 175mg/m2）序贯EC q2w × 4（Epirubicin 90 mg/m2 Cyclophosphamide 600 mg/m2）。随后给予根治性手术。研究设计流程图如下。

研究终点和统计学分析

主要研究终点：iDFS

新辅助化疗部分主要研究终点：pCR （ypT0/ypTis/ypN0）

次要研究终点：other pCR definitions,pCR by RS risk group,pCR by endocrine sensitivity,pCR by clinical risk

统计学分析：

Assumptions：paclitaxel-EC q2w组预设pCR率17%,nab-pac-EC组预设pCR率25.3%

预计有效统计病例800人,统计学方法采用one-sided test及Fisher’s exact test。

//试验配比关系图

ADAPT HR /HER2-整体入组5625人,其中化疗组入组2335人计划接受化疗后续辅助内分泌治疗。按照预先分组纳入标准修正后2241人随机分组至新辅助化疗研究,Arm A：4×Pac-4×EC q2w N=1131；Arm B：8×Nab-Pac-4×EC q2w N=1106。

//入组人群基线特征

新辅助治疗sub-trial中入组患者共计864例,Arm A 427例,Arm B 437例。Arm A中位年龄52岁（26-79）其中绝经前206例,占比48.2%；Arm B中位年龄51岁（20-79）,绝经前219例,占比50.1%。中位RS评分两组均为30,其中RS≤25/Ki67postendocrine>10%：Arm A 72例,Arm B 82例；RS>25/ Ki67postendocrine≤10%：Arm A 33例,Arm B 21例；RS>25/ Ki67postendocrine>10%：Arm A 57例,Arm B 60例,其中Ki67post与RS评分数据缺失共计267例。中位基线Ki67，Arm A 30%（2-100%）,Arm B 30%（4-98%）。cN 患者例数,Arm A 148例（34.6%）,Arm B 144例（32.（%）。肿瘤分期cT2-4,Arm A 275例（64.4%）,Arm B 280例（64.1%）。PR-positive两组占比接近。初始肿瘤穿刺活检评估Grade 3两组相差4%。最终接受保乳手术患者,Arm A 329例（77%）,Arm B 336例（76.9%）。

//安全性

在整体出现的234 SAEs中,Arm A共计79例（18.6%）vs. Arm B共计102例（23.1%）,SAEs中并无新发的安全性事件，由此可见剂量密集的nab-pac方案可行。现阶段可以看到在Arm B（nab-pac）当中胃肠道反应、感染以及神经系统疾病发生事件数略高，其他两组间并无明显差异。完整的安全性数据将会在后续整体化疗人群试验报道时一并公布。

研究结果

ITT总体人群主要研究终点pCR率,Arm A（pac）12.9%,Arm B（nab-pac）20.8%,尽管并未达到预设pCR率（paclitaxel-EC q2w组预设pCR率17%，nab-pac-EC组预设pCR率25.3%）,但是可以看到两组间7.9%的绝对差异（p=0.002）。

按照RS亚组分析，RS≤25亚组pCR率为7.2%,RS>25亚组pCR率为16.1%,两组间绝对差异为8.9%（p=0.006）。

pCR率的比较根据绝经前与绝经后按照RS评分进行亚组分析,在绝经前患者中，RS≤25亚组pCR率为4.8%,RS>25亚组pCR率为17.2%（两组间p=0.003）；在绝经后患者中,RS≤25亚组pCR率为12.2%,RS>25亚组pCR率为15.2%（两组间p=0.8）。

结合RS评分与内分泌治疗反应性进行亚组分析,RS≤25亚组主要为ET non-responder,在这组人群中化疗的pCR率为7.2%,RS>25 ET non-responder pCR率为21.4%,RS>25 ET responder pCR率为5.6%,两组间绝对差异为15.8%（p=0.008）。

对可能影响pCR率的相关因素进行单变量分析,发现仅肿瘤大小及RS评分可作为pCR的预测因子。

研究结论

Nab-Pac 125mg/m2 q1w× 8 序贯EC q2w × 4（Epirubicin 90 mg/m2 Cyclophosphamide 600 mg/m2）16周的剂量密集方案似乎更加有效，并且耐受性良好。
白蛋白结合型紫杉醇相较于传统溶剂型紫杉醇获得更高的pCR率。
ADAPT研究是第一个证实了RS>25分可作为新辅助化疗预测pCR率的前瞻性临床研究。
多因素分析证实RS>25及肿瘤体积（<cT2）是pCR的独立预测因子。
RS≤25或者RS>25且ET反应型患者仅能获得较低的pCR率，可能并不适合在这类人群当中进行新辅助化疗。
Ki67作为一个动态的marker能够进一步甄别出高风险组，并且能够筛选出哪些患者不能够从密集化疗方案中获益。如何为这类HR HER2-患者优化治疗方案将在后续的ADAPTcycle Trial当中进一步深入研究。

研究点评

乳腺癌包含着四种分子亚型，分类治疗已经在目前的临床实践中规范实施。但是，在不同亚组中如何实现精准治疗，避免过度治疗和治疗不足需要结合患者的个体情况决策，是临床医生面对的难题之一。2014年AACR特别指出，针对于精准癌症医学的创新性临床试验可分为两大类，一类称为“Basket Trial”，一类则称为“Umbrella Trial”。ADAPT Trial，就像一把大伞，将不同亚型乳腺癌，聚拢在新辅助治疗的平台之上。通过检测肿瘤分子标志物、Ki67不同阶段的变化、OncotypeDX的RS评分，为HR /HER2-的乳腺癌患者打造不同的治疗模式。

对于HR /HER2-的早期乳腺癌患者，临床焦点在于能否筛选出能够豁免化疗亚组，但却不能忽视那些存在内分泌抵抗或者内分泌治疗不佳的患者，避免治疗不足导致患者预后受损，整体人群分类施治，是伞型临床试验的精髓。ALTERNATE试验，在今年的SABCS也报道了其中未进入新辅助内分泌治疗组，而接受了新辅助化疗组的试验数据，对于这些新辅助内分泌治疗不敏感的人群，即便改用新辅助化疗，其pCR率仍然不高，仅为4.8%。但ALTERNATE并没有限定具体的新辅助化疗方案，而是由临床医生自由选择，这似乎并不是那么的精准。虽然说，对于HR /HER2-乳腺癌患者，新辅助化疗达到pCR并不高，但从2014年发表在Lancet的新辅助化疗的meta分析中，在高风险HR /HER2-亚组新辅助化疗后达到pCR预后较好。ADAPT中提供了两种新辅助化疗方案，一种是常用的ddEC-P的方案，具体实施时将紫杉醇放在前面四个周期。另一种方案则将传统溶剂型紫杉醇更改为白蛋白结合型紫杉醇，并且将两周的密集方案更改为单周方案。虽然并没有达到预设的结果，但8周白蛋白结合紫杉醇20.8%的pCR率也足以惊艳，并且耐受良好。既往通过OncotypeDX的RS评分系统，我们可以筛选出哪些患者可以豁免辅助化疗。本研究中首次通过RS评分对经过短期新辅助内分泌治疗的人群进行分层，决策是否需要新辅助化疗，检测对近期pCR和远期生存的影响。结果显示，RS评分可以用来预测部分人群新辅助化疗的pCR率，这是第一个得出此结论的研究，结果令人兴奋。亚组分析显示在绝经前患者中，RS≤25亚组pCR率为4.8%，RS>25亚组pCR率为17.2%（两组间p=0.003）；在绝经后患者中，RS≤25亚组pCR率为12.2%，RS>25亚组pCR率为15.2%（两组间p=0.8）。是否绝经，RS评分与pCR出现了不同的关联，特别是给绝经前人群在临床治疗决策选择时提供新的工具，期待进一步深入探究证实。

总之，本研究结果为HR /HER2-乳腺癌是否需要接受新辅助化疗提供决策帮助，并且表明白蛋白结合型紫杉醇的周疗方案序贯蒽环能够获得较高的pCR率且耐受性良好，证实在新辅助阶段白蛋白结合型紫杉醇安全高效。OncotypeDX的RS评分首次在经过内分泌筛选基础上对新辅助化疗pCR的预测价值，也非常期待将来生存数据的公布。仍存遗憾的是目前OncotypeDX 21基因检测基于种种原因在我国还不能真正全方位实施以指导临床，需要国人的数据进一步验证。本次公布的研究结果仅仅是ADAPT系列研究中的一小部分数据，但却体现出伞型研究的巨大能量，期待其完整临床试验结果的公布，为乳腺癌的精准治疗提供更大帮助。

参考文献

(1) 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium

Neoadjuvant nab-paclitaxel weekly versus dose-dense paclitaxel followed by dose-dense EC in high risk HR /HER2- early BC by: Results from the neoadjuvant part of ADAPT HR /HER2- trial

(2) 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium

Neoadjuvant chemotherapy (NCT) response in postmenopausal women with clinical stage II or III estrogen receptor positive (ER ) and HER2 negative (HER2-) breast cancer (BC) resistant to endocrine therapy (ET) in the ALTERNATE trial (Alliance A011106)

(3) Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Patricia Cortazar, et.al. Lancet. 2014, 384: 164-72.

(4) WSG ADAPT – adjuvant dynamic marker-adjusted personalized therapy trial optimizing risk assessment and therapy response prediction in early breast cancer: study protocol for a prospective, multi-center, controlled, non-blinded, randomized, investigator initiated phase II/III trial. Daniel Hofmann, et al. Trials. 2013, 14: 261.

(5) The run-in phase of the prospective WSG-ADAPT HR /HER2- trial demonstrates the feasibility of a study design combining static and dynamic biomarker assessments for individualized therapy in early breast cancer. Ulrike Nitz, et al. Ther Adv Med Oncol. 2020, 12: 1-9.