【肾世图卷】SGLT2i：肾脏科新宠--Part 2
结伴江湖行.....
上期肾世图卷介绍了SGLT2i及其相关临床试验，本期让我们继续认识这可能成为肾脏科的另一治疗神器-SGLT2i
SGLT2i的益处已超出其血糖控制。该药物对心肾保护作用，除降低血糖以外，还存在其它作用和机制
下表为SGLT2i除降糖以外的作用和机制总结
01
对电解质的作用
SGLT2表达于小管的上皮细胞，必然会影响各种电解质的排出和重吸收。
1
钠
💊 正常情况下，60-80%的钠在近端肾小管被重吸收
💊 上图显示抑制近端小管SGLT2后
➡ 管腔中Na增多
➡ 输送至致密斑的Na增多
➡ 管球反馈增加，入球小动脉收缩产生利钠作用
💊 尽管为负钠平衡，但临床研究显示血清钠水平没有变化
💊 其原因可能是钠重新分布，从细胞内至细胞外
对于伴SIADH的患者
💊 与安慰剂相比，Empagliflozin显著增加血钠
💊 基础血钠值低的患者对Empagliflozin反应更显著
2
钾
💊 临床试验提示SGLT2抑制(Pillcanagliflozin)后引起血钾轻度增加
上图示对于不同肾功能患者，pillcanagliflozin对血钾的影响
💊 SGLT2i引起血钾升高的机制
💊 虽然血钾的改变很轻微，但对于CKD患者需要严密检测血钾的变化，特别是服用增高血钾药物的患者(如保钾利尿剂和RAAS抑制剂)
3
镁
💊 临床试验提示SGLT2抑制后引起血镁轻度增加
上表显示不同SGLT2i对血镁的影响的Meta分析
💊 DM患者血镁的变化机制
➡ 胰岛素调节远曲小管中TRPM6镁通道的表达
➡ 胰岛素抵抗导致TRMP6活性下降，肾脏镁丢失增多，导致低镁血症
DM血镁变化机制示意图
💊 SGLT2i引起血镁升高的机制
4
磷
💊 临床试验提示SGLT2抑制后引起血磷轻度增加
图示临床试验中PO4的变化
💊 SGLT2i血磷升高机制
SGLT2i抑制钠葡萄糖的共转运蛋白，导致磷酸盐通过近端小管中的磷酸-钠共转运蛋白重吸收增多，血磷增加
总结
SGLT2i → 糖尿，利钠和渗透性利尿
💊 轻度↑血钾和血镁
💊 ↑血磷 → FGF23 → ↓1,25(OH)2 D 和 ↑PTH
SGLT2i和管球反馈
机制（如下图）
💊 尿液中葡萄糖和钠排泄↑（2）
💊 由于失去体内盐，细胞外液体积收缩（3）
💊 致密斑部感受的Na +浓度增加↑ ，激活NKCC2（4）
💊 腺苷介导的信号级联反应引起导致入球小动脉收缩（5）
💊 球外系膜细胞分泌肾素被抑制（6）
💊 出球动脉扩张（7）
这种现象在SGLT2i的临床试验中可以看到，在治疗的最初几周中GFR急剧下降，随后趋于稳定。单剂量SGLT2i显示肾小管肾小球反馈的急性改变，表现为GFR的急剧下降。试验数据表明，这种效果在停药30天后是完全可逆的
SGLT2i和袢利尿药的不同
💊 前者↑ vs 后者↓管球反馈
💊 前者↓vs 后者↑交感神经活动
💊 前者↓vs 后者↑RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）
本期介绍了SGLT2i对电解质的作用，该药物的其他作用敬请期待下期“肾世图卷”-SGLT2i part3
有读者质疑袢利尿剂对于管球反馈及入球动脉的影响。 出入球动脉的改变是由药物的直接作用及管球反馈的间接作用决定的。 SGLT2抑制近端小管钠重吸收，导致致密斑处钠浓度增加，重要的一点是激活了致密斑处NKCC2的活性，从而导致管球反馈的增加。 袢利尿剂抑制了髓袢升支的钠重吸收，导致致密斑处钠浓度增加，但是袢利尿剂也抑制致密斑处的NKCC2，所以导致管球反馈的抑制，这与SGLT2是不一样的。 另外血管平滑肌细胞也有NKCC表达，所以袢利尿剂对血管也有直接的扩血管作用。
1. SGLT2i和袢利尿剂对管球反馈（TGF）的作用f和TGF的反应是相反的，但SGLT2i和袢利尿剂引起TGF反应的是Cl-离子浓度而不是Na+浓度； 2. 如果能把腺苷产生增加的机制再详细介绍一下就更好理解了； 3. 袢利尿剂致Cl-浓度降低刺激TGF的反应介质和机制虽然和SGLT2i的作用机制没有直接关系，但介绍一下会让大家更好理解SGLT2i和袢利尿剂的不同。
注意监测血钾和血肌酐的变化。
余下3条讨论内容
Ref
1 Diabetes Metab Syndr. Jan-Mar 2018;12(1):59-63
2 J Am Soc Nephrol. 2020 Mar;31(3):615-624
3 JBMR Plus. 2019 Nov 4;3(11):e10242
4 Molecules. 2020 Jun; 25(12): 2757
5 Diabetes Care. 2016 May; 39(5): 717–72
6 Curr Med Res Opin. 2014 Sep;30(9):1759-68
7 Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Jan 7; 14(1): 66–73
8 Diabetes 2016 Jan; 65(1): 3-13
by 肾世风云 · 钟钟
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