【有机】Bill Morandi最新Angew：利用酰氯C-COCl键断裂高原子经济性地实现不饱和烃的碳-氯羰基化反应
原子经济性的概念是可持续有机合成发展的基石。然而，为了增加分子的复杂性，在有机合成转化中通过构建多个C-C或C-X键来实现这一目标是非常具有挑战性的。鉴于过渡金属独特的反应性，其可以以高选择性的成键方式形成新的化学键。近几十年来，过渡金属催化氢官能团化反应在合成领域引起了很大的关注（Scheme 1A）。这些反应已经发展成为完全原子经济性的转化反应，并且可以很好地控制其选择性。然而，这些反应的局限性在于只能在不饱和碳-碳键上加成一种官能团。相比之下，不饱和烃的双官能团化反应，比如双碳官能化反应，会迅速增加分子的复杂性（Scheme 1B）。其可以在一个不饱和键上同时构建两个新的C-C或C-X键，从而一步构建不同的化合物分子。虽然这一研究领域已经取得了一定的进展，但是大部分反应的原子经济性不高。为了提高反应的原子经济性，如果偶联试剂中既包含亲电试剂部分又包含亲核试剂部分，其整体就可以全部加成到不饱和键上（Scheme 1C）。总的来说，这样在构建复杂分子时，合成试剂中的所有原子都将被保留，具有较好的原子经济性。到目前为止，以较高的原子经济性，利用反应试剂同时在不饱和烃上形成两根新的C-C键的相关报道很少，这也显示出此类高原子经济性转化是相对困难的（Scheme 1D和1E）。基于Tsuji, Nomura和Tanaka课题组在酰氯与端炔双官能团化反应中的研究工作（Scheme 1F），以及Morandi课题组近期以酰氯作为碳源和一氧化碳源实现碳-甲酰化反应的研究工作（Scheme 1G），Morandi课题组考虑是否可以利用酰氯类化合物来高原子经济性地实现不饱和键的碳-氯羰化反应。而促成这一转化的关键是找到一种合适的催化剂体系来高选择性地实现此过程。最近，苏黎世联邦理工大学Bill Morandi课题组报道了一种钯催化酰氯类化合物与不饱和碳-碳键的双碳官能团化反应。形式上，酰氯的C-COCl键断裂并全部加成到不饱和键上，具有绝对的原子经济性（Scheme 1H）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202108818上。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先以对甲基苯甲酰氯1和降冰片二烯（NBD）2作为模板底物进行条件筛选。当1a（0.25 mmol, 1.0 equiv）和2（1.5 equiv）在Pd2(dba)3（5 mol%），Xantphos （10 mmol%），toluene，60 °C下反应16 h，可以以88%的产率得到相应的碳-氯羰基化产物3（Table 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者尝试对此合成方法的底物范围进行探索（Scheme 2）。实验结果表明反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性，并且反应可以放大至10.0 mmol的规模而产率不受影响，证明了此转化的实用价值。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，为了更好地理解反应机理，作者进行了理论计算研究（Figure 1和2）。实验结果解释了为何利用降冰片烯（NBE）作为不饱和烃参加反应时，反应在60 °C不发生而在80 °C才可以发生。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者进一步尝试进行分子内的碳-氯羰基化反应（Scheme 3）。在[Pd(allyl)Cl]2作为催化剂，Xantphos作为配体，125 °C下可以高原子经济性地实现炔烃串联的酰氯类化合物的分子内碳-氯羰基化反应，且产物中的双键可以迁移到环内得到热力学稳定的芳构化结构。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者对合成出的产物3a进行衍生化实验，立体选择性地得到一系列多取代的环戊烷结构，证明了此转化的实用价值（Scheme 4）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：
苏黎世联邦理工大学Bill Morandi课题组高原子经济性地实现了钯催化酰氯类化合物与不饱和键的碳-氯羰基化反应。反应显示出较好的官能团耐受性和底物兼容性。DFT研究为反应的反应性和选择性提供了合理的反应途径和理论依据，并且与实验结果相一致。此外，作者还证明了此反应的分子内版本也是可行的，可以生成取代苯并呋喃类化合物。值得注意的是，产物衍生化后可以立体选择性地获得1,2,3,4-四取代环戊烷类化合物，为这些重要骨架的合成提供了更为简便的方法和路径。