二尖瓣反流机制的新认识及其应用
内容转载自： CCI心血管医生创新俱乐部
潘文志 周达新 葛均波
复旦大学附属中山医院心内科
流行病学及预后
二尖瓣返流（MR） 是最常见的心脏瓣膜疾病。美国的一项研究显示，人群中，轻微（ ）、轻度（ ）、中度（ ）及重度（ ）MR 发病率为19.2%、 1.6%、0.3%及0.2%。
另一项研究显示，MR（3级以上）在总体人群发病率为1.7%，并随着年龄的增长而增长，在大于75岁人群中可接近10%。据估计，仅在美国，就有410万例 MR，其中167万需要手术治疗。
在中国，MR 的具体发病率还不清楚，但根据复旦大学附属中山医院及浙江大学医学院附属第二医院的大样本心超数据库分析显示，MR 是最常见的瓣膜疾病，这两家医院 MR（≥3级）检测率分别是1.44%和0.68%。
按照严重程度，MR 的表现差别很大。轻度 MR 可以在很长时间内不出现临床症状，预后较好；重度 MR 可导致肺动脉高压、心房颤动（房颤）、心力衰竭（心衰）、休克以及死亡。。按照病情缓急，MR 可分为急性和慢性 MR。急性重度 MR 的患者耐受性很差，可出现严重肺水肿和休克，预后很差。慢性重度 MR，患者在 6～10 年内会出现症状。无症状者 5 年内全因死亡、心脏性死亡、心血管事件发生率分别为 22±3%、14 ±3%、33±3%。
而出现严重心力衰竭者[纽约心脏协会（NYHA）心功能分级3级以上]每年死亡率达 34%。多项研究显示，MR 是心衰患者预后强大而独立的预测因素，有中重度 MR 患者的死亡率明显高于无或轻度MR 患者。
MR的机制
正常的二尖瓣结构由二尖瓣环、二尖瓣叶、腱索和乳头肌组成，二尖瓣功能的完整性要求二尖瓣环大小合适、瓣叶结构完整、乳头肌收缩牵拉腱索发挥瓣叶的支撑作用、左室肌肉收缩产生关闭力量适当、心室形态及功能正常。这些因素中任何一个出现异常都会导致 MR。
根据发病的机制，可以把 MR 分为原发性（或者器质性）和继发性（或功能性）MR。前者是由于二尖瓣叶异常、腱索断裂或者乳头肌功能不全导致的，基本上是不可逆的；后者是由于瓣环扩张、左房室的扩大导致的，是可以逆转的。器质性 MR 最常见的病因依次为退行性病变（二尖瓣脱垂综合征）、风湿性心脏病、冠心病、感染性心内膜炎、胶原性疾病。MR机制包括：
（1）二尖瓣环扩张。正常时，前后瓣叶有较大的对合面积，二尖前瓣有很大的潜在代偿能力。如果瓣环扩张（如左心室扩大），两个瓣叶之间的对合面积将减少。当瓣环极度扩张时，两个瓣叶不能完全对合，之间出现孔隙，必将出现瓣膜反流。
（2）二尖瓣叶损害。二尖瓣叶畸形、穿孔、出现裂缝、挛缩或损害，破坏了瓣膜的完整性，可导致瓣膜反流。
（3）腱索及乳头肌损害。腱索发自心室或者起源于乳头肌的最上端，心室收缩时，乳头肌收缩并牵拉腱索继而对二尖瓣起到支撑作用。当腱索出现损害或者乳头肌功能损害，二尖瓣出现支撑作用，可导致二尖瓣脱垂，导致 MR。
乳头肌损伤
（4）左心室收缩力太强。如果左心室收缩力过大，可导致心室内压力过大（如高血压、甲亢、主动脉瓣狭窄），腱索及乳头肌支撑力不够，也会导致 MR。
（5）左心室形态异常。左心室扩大、心室成球形，使得乳头肌及腱索向心尖部方向移位，过度牵拉二尖瓣叶，导致二尖瓣对合不良，从而产生 MR。
过度牵拉二尖瓣叶
（6）二尖瓣前叶收缩期前移（SAM）。梗阻性肥厚型心肌病、左心室流出道动力性梗阻，由于左心室流出道血流的虹吸作用，可导致SAM，继而导致MR。
SAM
（7）“房性功能性MR”（atrial functional mitral regurgitation）。左房、左室房室交界处的肌肉，对二尖瓣后叶起到支撑作用。二尖瓣后瓣瓣膜表面的心内膜与左房后壁的心内膜相延续，故左房扩大时可以牵拉后瓣，从而缩小后瓣的有效面积，造成MR。这种MR被新近被称为“房性功能性MR”（atrial functional mitral regurgitation） 。因此，MR和左房扩大是互为因果的。
（8）“MR导致MR”。目前观点认为，MR是进展性疾病，“MR导致MR”概念开始被重视。 MR导致心房、心室扩大，这可导致瓣环扩张以及二尖瓣向心尖部受牵拉，继而加重MR。
MR导致MR
MR机制的临床应用
1. MR 药物治疗策略
从上述MR的机制可以推理，MR的程度与左心室的前负荷（导致左心室扩大）及后负荷（与心肌收缩力有关）相关。因此，临床对于MR的药物治疗，要尽量减低左心室的前负荷和后负荷。临床上可使用利尿剂、血管扩张剂（如硝普钠），将血压控制在病人能耐受的最低水平，可降低肺小动脉楔压及左心室舒张末压，降低左心室的舒张末容积，在减少左心室总搏出量的同时又提高左心室前向血流的输出量（说明二尖瓣反流量减少、左心室做功效率提高），虽然多巴酚丁胺等强心药可以提高心脏的收缩力、提高心脏的搏出量从而降低左心室舒张末压，但是它又可能导致二尖瓣反流量（因为左心室收缩力增加）而增加左心室舒张末压，这些药物对左心室舒张末压、肺小动脉楔压的影响具有不可预测性。应用这种药物，对有些病例可能是正面影响，对有些病例可能是负面影响。
临床上，MR患者使用正性肌力药物时，应注意观察其效果。对于梗阻性肥厚型心肌病、左心室流出道动力性梗阻导致SAM继而引发的MR，治疗策略和一般MR不一样，降低后负荷可加重虹吸作用及SAM，应该避免将血压降得太低。同时，这些患者的左心室收缩力往往是亢进的，应用强心的药物反而加重了MR，应该使用倍他阻滞剂等负性肌力药物降低心脏收缩力，继而改善MR。
2. MR与房颤
MR和房颤密切相关。MR也可导致心房扩大，继而引发房颤；房颤也可以导致心房扩大，继而产生MR。
房颤
越来越多证据显示，房颤是MR的重要病因，房颤转为窦律后，左心房缩小，MR也会好转。因此，临床上对房颤合并MR患者应该仔细鉴别MR的机制，分析其瓣膜、瓣下结构是否有破坏，左心室、左心房是否扩大，切勿盲目选择外科瓣膜手术。很多患者通过药物或者射频消融转复房颤，MR能明显逆转。三尖瓣反流也存在类似情况。MR与房颤互为因果，形成恶性循环。将来，如果有MR介入治疗方法可以缓解MR，也将有助于房颤的控制。
3. MR与心衰
心衰患者出现MR后，血压会降低，左心室的后负荷降低。因此，有些观点认为，MR是心衰的一种缓解方式，继而质疑MitraClip等微创介入治疗器械治疗心衰合并MR患者的疗效。
但是，笔者认为这样的观点是片面的。心衰合并MR后，虽然后负荷降低，但是心脏做功效率明显下降，左心房压力增加、肺小动脉楔压升高这些都是负面影响，总体上MR对患者的影响是负面的。大量研究已证实，MR是心衰患者预后强大而独立的负面因素。
目前，一些研究已显示，MitraClip对心衰合并MR患者具有积极的效应；数个关于MitraClip治疗心衰合并MR的临床试验正在进行，将为这方面问题的解答提供有力的证据。
然而，这个观点也提示我们，心衰合并MR患者在行二尖瓣修复或置换术后，应该注意血压及后负荷明显升高的现象，术后应该以加强使用药物降低心脏的后负荷。从上述的机制阐述可以获知，心衰可导致左心室扩大，继而导致MR；而MR可加重心衰。心衰与MR，同样互为因果。事实上，对于晚期心脏病患者，心衰、房颤、MR常常共存，互为因果，笔者将这三者称为晚期心脏病的“死亡三角”。这三个因素中的任何一个因素，都可以加重其他的两个因素。同时，任何一个因素的改善，也可能改善其他两个因素。
4. MR与主动脉瓣狭窄
主动脉瓣狭窄患者，常合并MR。这包括两个机制，一是左心室扩大，导致二尖瓣瓣环扩张，继而产生MR；另外一个机制是左心室收缩末压力升高，导致腱索及乳头肌支撑力不够，导致MR。最近研究观察到，主动脉瓣狭窄合并MR患者，TAVR（经导管主动脉瓣置换术）后MR常常能缓解，甚至在TAVR成功即刻，MR即可减少。
TAVR
无论是功能性MR还是器质性MR，TAVR术后MR都可能减少，但器质性MR减少的程度相对有限。这些结果显示，主动脉瓣狭窄患者合并MR不是TAVR的绝对禁忌症。在TAVR技术出现之前，由于不能很好地观察到主动脉瓣置换术后即刻对MR的影响，对于合并MR的主动脉瓣狭窄患者，外科手术通常会选择主动脉瓣置换同期二尖瓣修复/置换。目前TAVR的经验可以为这类患者提供一些启示，对于主动脉瓣狭窄合并MR患者，可能不是所有患者都需要同期的二尖瓣手术。
5. MR的早期干预
目前观点认为，MR是进展性疾病，“MR导致MR”概念开始被重视。 MR导致心房、心室扩大，这可导致瓣环扩张，继而加重MR。因此，目前对MR患者越来越倾向于早期干预，打破此恶性循环。《2017 AHA /ACC瓣膜心脏病管理指南要点更新》增加推荐左室收缩功能保留（LVEF>60%，左室收缩末径<40 mm）、无症状的严重原发性MR患者若出现左室进行性增大及LVEF进行性下降的影像学表现可选择二尖瓣外科手术治疗（Ⅱa类推荐，证据级别 C）。对于无症状原发性MR且左室收缩功能保留（LVEF>60%，左室收缩末径<40 mm），若外科修复成功率大于95%且预期死亡率<1%，可在有经验的心脏中心进行外科修复术（Ⅱa类推荐，证据级别 B）。
葛均波院士解读《2017 AHA /ACC瓣膜心脏病管理指南要点更新》
6. 对器械研发的启示
二尖瓣复合体由二尖瓣环、二尖瓣叶、腱索和乳头肌等部件组成，每个部件结构或功能的异常都可能都会导致MR。MR常见的病因依次为退行性病变（二尖瓣脱垂综合征）、风湿性心脏病、冠心病、感染性心内膜炎、胶原性疾病。MR具体的产生机制如前文所述。
因此，MR的原因是很复杂的， 二尖瓣的外科手术要比主动脉瓣手术复杂得多。总体上二尖瓣手术包括置换和修复两种术式，其中修复又包括瓣叶修复、腱索修复、乳头肌延长、瓣环成形等。由于MR机制复杂，MR介入治疗器械的研发也复杂多样。
笔者认为，没有哪一种器械可以解决所有的MR问题，每一种器械只能解决一部分病人的问题。目前，全球有60种以上基于不同机制的治疗MR的器械在研发中。虽然经皮二尖瓣置换对MR治疗更彻底，能治疗瓣叶严重损害的病例，且复发率更低，但安全性更低且对心功能有一定影响 。二尖瓣瓣环缩技术适合于二尖瓣瓣环扩张病人，但对于瓣叶损害、腱索断裂病人效果差。二尖瓣缘对缘修复技术适用范围大，对瓣叶损害、腱索断裂、瓣环扩张甚至是梗阻性肥厚型心肌病患者都有效果，但对瓣环扩张患者复发率可能较高、治疗效果需要研究进一步证实。
二尖瓣缘対缘修复技术
人工腱索植入技术对于腱索断裂患者，对其他机制引起反流效果差。左心室重塑技术，对于左心室变形引起的MR理论上有治疗效果，但技术实现难度极大。外科手术，有时候需要几种修复技术针对不同机制一起应用。同样，对于二尖瓣经皮修复，对于某些病例，可能需要两种以上修复器械联合应用才能起到最好效果，如MitraClip联合Cardioband。
MitraClip系统
总结
总之，MR是非常常见的疾病，对患者预后产生明显影响。MR的机制很复杂，人们对其认识在不断加深，“房性功能性MR”“MR导致MR”是目前的新认识。房颤、心衰、MR三者经常共存，又可互为因果。由于MR机制复杂，MR介入治疗器械的研发也较复杂多样。每种器械一般只能针对某种机制，因此只适合一部分患者，有些病例可能需要两种以上修复器械联合应用才能起到最好的效果。
（参考文献省略）
潘文志简介
复旦大学中山医院心内科 博士 副主任医师
中国心血管医生创新俱乐部青年会员
中国心血管医生创新俱乐部技术研发部部长
中国心血管医生创新俱乐部创新学院首期学员
经导管二尖瓣修复系统ValveClamp发明者
（该技术可在不穿间隔情况下修复二尖瓣）
第二届CCI创心大赛最佳投资价值奖获得者