2021 第九轮长征MTB再启航，臧远胜专家团队聚焦多驱动基因突变诊疗难点！
第九轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在上海长征医院如期举行，长征疑难肿瘤MTB会议致力于难治性肿瘤精准诊疗探索，联合多学科专家，对晚期难治性肿瘤患者治疗经过及诊疗问题开展讨论，进而拟定精准个性化治疗方案。会议由上海长征医院肿瘤科臧远胜主任发起，邀请了病理科祝峙主任团队、生物信息和分子生物学团队共同参与，从临床诊疗、病理和基因层面等角度对3例疑难肿瘤病例的诊疗方案进行探讨，为疑难肿瘤患者提供更佳治疗方案。
案例一
胃印戒细胞癌患者，HER2变异、FGFR2变异如何治疗？
基本信息：
戴某，男，34岁
诊疗过程：
2019年2月24日：经胃镜发现胃占位性病变伴出血，病理提示：（胃窦）印戒细胞癌。PET-CT示：胃窦部胃癌，伴双侧肺门、纵膈、腹腔及腹膜后多发淋巴结转移；全身多发骨转移。
2019年3月30日：基因检测示外周血：ERBB2扩增(CN=29.7)；组织：ERBB2扩增(CN=36.1)
2019月04月01日至2019年10月14日：行赫赛汀靶向治疗11周期，具体为：赫赛汀 440mg d1静滴，第1周，赫赛汀 330mg d1静滴，每3周1疗程。2019年04月16日至2019年07月15日：行FOLFOX方案7周期，具体剂量为：奥沙利铂 130mg d1静滴+亚叶酸钙 600mg d1静滴+氟尿嘧啶 600mg 静推 d1+氟尿嘧啶 3.5g 46h微泵，每2周1疗程。
2019年04月23日：外院行“腰椎局部伽马刀治疗”，具体不详。
2019年05月22日：开始外院行“胃周淋巴结伽马刀治疗”，具体不详，期间评估稳定，第7周期复查疗效评价为PR。
2019年07月30日：至给予调整方案为SOX继续化疗（1周期，总化疗第8周期）具体为：奥沙利铂 200mg 静滴 d1 + 替吉奥 60mg 口服 bid d1-14 q3w，后因口服替吉奥出现严重呕吐恶心，食欲下降不良反应，遂于2019年08月26日至2019年10月14日，再次调整方案为XELOX方案（3周期，总化疗第11周期），具体为：奥沙利铂 200mg 静滴 d1 + 希罗达 1.5g 口服 bid d1-14 q3w，期间行茵福抗骨肿瘤治疗，10周期后评估疗效为PR，后因神经毒性给予希罗达单药联合赫赛汀维持治疗9周期（赫赛汀20次），具体为：希罗达 1.5g 口服 bid d1-14 q3w，赫赛汀 330mg 静滴 d1 q3w，末次治疗时间为：2020年06月17日。
2020年07月10日：行上腹部CT平扫+增强(2020/7/10):1、胃癌伴胃周淋巴结及胸腰椎多发转移。上级阅片后考虑胃部较前增厚，结合肿瘤指标稍有上升，考虑缓慢进展。
2020年07月15日、2020年08月05日、2020年08月26日，加用免疫治疗，给予希罗达联合赫赛汀联合免疫治疗3周期，具体为：希罗达 1.5g 口服 bid d1-14 q3w，赫赛汀 330mg 静滴 d1，特瑞普利 240mg d1静滴 d1，q3w。
基因检测：
2020年03月30日、2020年12月04日进行了基因检测：
病理检测：
2020年12月03日进行了病理检测：
讨论问题：
1、胃印戒细胞癌特点？
2、胃癌中的HER2变异，如何治疗？
3、胃癌中的FGFR2变异，如何治疗？
病理团队分析：
从免疫组化标志上来看，上消化道标记CK7、CK20、CDX2表达阳性，下消化道标记SATB2表达阴性，MUC-2肠来源标记为阴性，MUC-5AC、MUC-6为胃来源标记，是部分阳性和阳性。因患者是锁骨淋巴结的检测，还需要排除肺的来源，TTF-1和Napsin A肺的标记是阴性，排除肺的来源；另外AB/PAS为部分阳性，说明是粘液性腺癌，不排除原发病灶为腺癌和粘液性腺癌相混合，综上所述，患者是锁骨淋巴结转移性低分化腺癌。
生信团队分析：
根据胃癌NCCN指南，对于经免疫组化检测为HER2阳性的晚期胃癌患者，一线可使用曲妥珠单抗进行治疗，而本患者历次IHC检测HER2均为阴性，组织和ctDNA基因检测提示患者HER2基因存在高拷贝数扩增，既往研究发现，约1/3~2/3的胃癌患者存在显著的瘤内异质性，这种异质性是导致基因拷贝数和蛋白表达间差异的主要原因之一。
总的胃癌患者中，HER2融合比例不足1%，而在HER2扩增的患者中，HER2融合占14%。另外，既往关于HER2融合的研究也表明，断点位置对融合的功能和药物敏感性的影响较大，因此建议对于HER2融合需进一步确认融合的实际功能和对不同药物的敏感性。
胃癌中, FGFR2基因拷贝数约占2~4% (cbioportal), FGFR2扩增的胃癌患者预后相较FGFR2基因正常患者更短。曾针对FGFR2扩增或多倍体的胃癌患者进行过FGFR抑制剂AZD4547单药与化疗紫杉醇的II期临床研究，但由于AZD4547未展示出优于紫杉醇的无进展生存期，因此试验宣告终止。另外，体外研究发现，对赫赛汀治疗耐药的细胞中FGFR2存在激活，鉴于本患者目前赫赛汀治疗进展，从耐药前后基因检测结果看，FGFR2基因变异是促使患者耐药的可能原因。
从生信角度分析：1）患者NGS检测HER2扩增与IHC HER2蛋白表达不相符，主要是由于肿瘤异质性所致，而HER2融合的实际功能需增加功能学实验进一步确认；2）FGFR2可能是患者赫赛汀耐药的原因，目前，FGFR抑制剂pemigatinib用于赫赛汀耐药的胃癌患者相关临床研究正在欧洲招募中。
临床团队分析：
目前，除了胃癌，乳腺癌中到的HER2耐药的机制也不是特别清楚，本例患者在使用HER2过程中耐药了，患者现在的状态不是特别理想，肺炎感染比较严重，不考虑全身化疗。患者有HER2、FGFR2突变，但蛋白检测不到HER2表达，可能是胃癌肿瘤异质性高造成的基因与蛋白表达不一致，在抗HER2联合PD-1联合化疗的治疗过程中，没有看到患者治疗得到良好的控制，HER2可能不是患者主导的驱动基因，但也是需要关注的重要突变。患者FGFR变异，是扩增为主伴有融合，整体而言，可能是FGFR基因变异起主导地位，这也有可能是HER2耐药原因。在患者没有标准治疗方案的情况下，建议HER2保留，药物上由赫赛汀改为具有抗HER2的小分子TKI：吡咯替尼。吡咯替尼可直接与HER1、HER2、HER4胞内激酶区结合，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路，且不受细胞外的情况干扰，期待吡咯替尼带来好的治疗效果，后期如果患者条件允许再考虑紫杉醇脉冲治疗。
案例一PPT
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案例二
肺鳞癌患者多基因驱动突变进展后，如何治疗？
基本信息：
患者梁某，男，77岁
诊疗经过：
2020年6月27日：胸部CT示：左下肺MT，左下肺动脉受侵，两侧肺动脉癌栓可能大，左下肺炎症，两肺慢性支气管炎，两肺胸膜增厚、钙化，双肺门淋巴结肿大；头颅MRI、骨扫描腹部超声未见明显转移病灶
2020年7月10日：经CT引导下行肺占位穿刺活检，病理结果提示：左下肺占位穿刺活检：低分化非小细胞肺癌，伴坏死，类型倾向低分化鳞状细胞癌。免疫组化结果Ckpan(+), Vimentin(部分养血)，EMA(+), CK5/6(部分阳性), P40(局灶阳性)，P63(部分阳性)，CK7(+), TTF-1(-), NapsinA(部分阳性)，Syn(-), CD56(-), Ki-67(+,70%), pMMR, PD-L1表达>10%，EBER(-),
2020年7月10日：送检组织和外周血进行基因检测，组织中测得ALK融合，EGFR L858R，MET拷贝数扩增，TP53 L348fs变异；血液中测得EGFR L858R，TP53 L348fs变异
最终诊断：肺恶性肿瘤，左下肺鳞状细胞癌 cT2bN3M0 IIIB期 ECOG2分
基因检测：
2020年07月10日、2020年12月05日进行了基因检测：
病理检测：
2020年7月10日进行了病理检测：
治疗方案及评价
2020年07月21日：开始口服易瑞沙 250mg 1/日，同时2020-07-12至2020-11-12行5周期白蛋白结合紫杉醇化疗，具体剂量为：白蛋白结合紫杉醇 200mg d1，8静滴，q3w；
2020年9月18日：（2周期）评估疗效：PR
2020年12月04日：（5周期）评估疗效：PD
讨论问题：
1、多个基因驱动时如何治疗？
2、多组学联合揭示耐药机制？
病理团队分析：
从患者病理肺癌的组织学来看，患者是低分化鳞状细胞癌，但从患者的基因表达上看，不像是低分化表达的鳞癌，更像是恶性程度更高的腺癌，是腺鳞癌的可能性较大，因活检组织量少，如果手术切除能有更多肿瘤暴露能更准确些。
生信团队分析：
患者在一代EGFR TKI治疗进展后再次进行外周血ctDNA检测，仅检出EGFR L858R和TP53 L348fs变异，只是变异丰度较前大幅增加。
肺癌中，仍有15~20%一代EGFR TKI耐药机制是未知的，随着多组学检测手段的应用，已经发现，除了为人熟知的遗传机制耐药模型外，还有非遗传机制的耐药模型，这主要与基因的适应性转录启动和表达相关，其中miRNA、DNA甲基化等表观遗传学因素可能参与其中。既往组织检测发现除EGFR L858R变异外，还检出ALK融合和MET拷贝数扩增，三基因驱动变异共存的比例是非常低的，而EGFR同时伴随ALK融合/或MET基因拷贝数扩增的患者用药均提示EGFR TKI联合克唑替尼的疗效优于TKI单药的疗效，且安全性良好。
从生信角度分析：1）从基因层面，对于本患者建议采用EGFR TKI抑制剂联合克唑替尼进行治疗；2）DNA层面的变异仅能解释部分耐药原因，联合转录组、蛋白组、代谢组等组学将有利于耐药机制的挖掘。
临床团队分析：
患者没有使用过克唑替尼，也没有使用过MET，从患者的病史演变来看，患者突变从NGS血检随访来看是突变越来越纯，再次检测，突变集中在EGFR L858R，突变丰度越来越高，没有发生其他新的突变，EGFR L858R突变在多个驱动基因突变中占据了主导地位。后续将针对EGFR L858R突变进行治疗；在EGFR L858R突变的三代药物中：一代EGFR-TKI药物的有效率是60%，有效率比较低；三代奥希替尼使得EGFR L858R突变患者的PFS达到14.4个月，但是OS不获益；二代EGFR-TKI中，阿法替尼是有批准于鳞癌的，但对于EGFR L858R突变的效果不佳，另外能选择的是达克替尼，达克替尼作为泛HER的二代EGFR-TKI抑制剂，其靶点不仅有EGFR，而且还有HER2和HER4，在头对头比较二代EGFR TKI和一代TKI的III期临床研究ARCHER1050中，达克替尼对比吉非替尼，中位PFS：14.7个月 VS 9.2个月，OS获益：34.1个月 VS 27.0个月，针对EGFR 21 L858R患者，达克替尼对比吉非替尼，中位OS分别为32.5个月和23.2个月，达可替尼组延长了9.3个月，较吉非替尼取得了OS的延长，但达克替尼毒副作用较大，使用上需减量处理，针对EGFR L858R突变，患者后续治疗考虑尝试使用达克替尼。另外，抗血管治疗方面，建议参考IMpower150治疗模式，在使用滤器、密切监视情况下使用抗血管联合治疗。
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案例三
FGFR通路、VEGF通路突变胃腺癌患者治疗方案如何选？
基本信息：
汤某，男，55岁
诊疗经过：
2020年04月初：患者无明显诱因出现反酸、嗳气，伴腰背部疼痛， 无发热、畏寒、寒战，无腹痛、腹泻、腹胀等不适
2020年04月17日：至当地医院行腹部增强CT示，胃窦部管壁不规则增厚并强化，考虑胃癌:腹腔内胃网膜囊周围多发大小不等团块状 及结节状软组织占位，考虑淋巴结转移;
2020年04月19日：行胃镜检查示， 胃溃疡(性质待活检)、贲门口隆起无(性质待活检)，病 理(2020年04月22日，合肥ADICON医学检验实验室，B2020014802) ↓1、(贲门) 粘膜慢性炎伴糜烂，炎性肉芽组织增生。2、( 体后壁)管状腺癌，中分化。经外科会诊后建议先行新辅助治疗再行下一步治疗，排除禁忌，
2020年04月24日~2020年07月02日：行D0X方案化疗4个周期:白蛋白结合紫杉醇200mg d1, 8静滴+奧沙利铂250mg d1静滴+希罗达 2zbid d1-14,每3周1疗程
2020年06月08日、2020年07月02日：行免疫治疗2周期，具体为，特瑞普利单抗240mg 静滴q3w. 化疗 后病情评估为缩小的SD.
2020年08月06日：在全麻下行胃癌扩大根治远端胃大部切除(ROUX-EN-Y吻合) 术，
2020年09月03日、 2020年09月24日：术后辅助治疗2周期DOS方案化疗：白蛋白结合紫杉醇200mg dl. 8静滴+奧沙利铂L20mg 山静滴+替吉奥1.5g bid d1-14 +特瑞昔利单抗240mg 静滴dl, 每3周1疗程。
患者术后2周期化疗过程中均出现奥沙利铂过敏故调整化疗方案为TS方案，排除化疗禁忌于2020年10月15日、2020年11月05日予以术后第3、第周期TS方案化疗，白蛋 白结合常杉醇400m山静滴+替吉奥60mg bid d1-14 +特瑞普利单抗240mg 静滴d1, 每3周1疗程。
病理检测：
2020年04月22日：合肥ADICON医学检验实验室，B2020014802) ↓1、(贲门) 粘膜慢性炎伴糜烂，炎性肉芽组织增生。2、( 体后壁)管状腺癌，中分化
2020年08 月06日：术后病理示:中低分化腺癌，肿瘤最大径4cm,淋巴结转移(5/19)，免疫组化，CK7 (+)、CK20(+)、Ki67 (+90%) 、MLHI (+)、MSH2 (+)、MSH6 (+)、PHs2 (+)、ERBB2 (1+)、 P53 (+90%)、SYN(-) 、CgA(-); 新辅助治疗后TRG分级，III级。
基因检测：
2020年09月03日进行了基因检测：
讨论问题：
1、 靶向治疗机会如何？
2、 免疫治疗机会如何？
病理团队分析：
患者是广泛期的腺癌，新辅助治疗后TRG分级，III级，表明患者化疗不敏感，虽然影像上患者肿瘤缩小较多，但坏死并不明显。
生信团队分析：
患者检出八个基因突变：APC、NCOR1、 TGFBR1、TP53、VEGFA、MYC、 FGFR2、CCNE1；没有BRCA突变和DDR2突变，不能从PARP抑制剂中获益，患者的TMB是7.82Muts/Mb,微卫星是稳定的，FGFR2拷贝数增加，VEGFA拷贝数增加，FGFR2和VEGFA在胃癌中研究证据等级较低，但具有潜在临床意义。另外患者的其他几个基因突变与预后的关系如下：胃癌中APC蛋白的低表达与胃癌患者的较差预后显著相关，CCNE1扩增在胃癌常发生在原发灶，与细胞周期加速细胞增殖相关，MYC参与细胞周期、增殖和凋亡，拷贝数增加与预后差相关，NCOR1属于抑癌基因，基因突变与预后较差相关。
靶向药物的机会：
NCCN指南里推荐：雷莫芦单抗联合紫杉醇 (line 2)、雷莫芦单抗 (line 2)、雷莫芦单抗联合FOLFIRI (line 2)；CSCO指南推荐：阿帕替尼 (line 3)。
针对FGFR2变异，FGFR通路是与血管生成相关的。在胃癌中，FGFR扩增的胃癌患者，有研究表明：接受AZD4547治疗中位PFS为6.6个月，效果较好，但目前该研究已终止；另有报道，FGFR2扩增的晚期胃癌患者，AZD4547不优于paclitaxel；FGFR扩增：pazopanib 联合化疗延长胃癌患者PFS。在《CCR》上发表的文章表明：VEGF家族是血管内皮生长因子，胃癌VEGFA低表达患者预后好；VEGFA扩增胃癌患者贝伐治疗PFS显著获益；VEGFA扩增肝细胞癌患者可能对索拉非尼敏感；Palbociclib在胃癌中失利；阿帕替尼对VEGFR扩增胃癌患者有响应。
免疫治疗机会：
NCCN指南指出：帕博利珠单抗MSI-H/dMMR (line 2)、帕博利珠单抗CPS≥1 (line 3)；CSCO指南指出：PD-1单抗单药 (line 3)；ATTRACTION-02研究中，三线及以上治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌——亚洲多中心、双盲、随机对照III期使用Nivo治疗有效率为30%；REGONIVO研究中，纳入晚期胃癌或结肠癌患者各25例,入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗，瑞戈非尼+Nivo后线治疗MSS胃肠癌患者ORR 40%；Checkmate 032: O+Y双免联合获益，针对MSS患者:联合或单药1年OS率达到30%以上。
从生信角度分析，1）患者靶向治疗机会考虑AZD4547或标准治疗（倾向加入抗血管生成药物）；2）患者免疫治疗机会，可根据PD-L1水平考虑一线免疫单药，或三线以及上免疫单药，联合抗血管或联合免疫药物。
临床团队分析：
本例患者治疗需要考虑胃癌异质性，患者根治性手术后的TRG分级为III级，说明化疗不敏感，为高危复发人群，另外，患者FGFR2的拷贝数变异还需要跟踪随访。在治疗上，患者已进行了系统治疗加化疗，以及手术和辅助治疗，在针对FGFR2拷贝数变异的治疗上还需要根据下一步随访数据进行，由于胃癌晚期的免疫一线治疗已得到公认，在新辅助治疗上，给患者使用化疗加免疫可能会有较大的获益。
案例三PPT
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总 结
本期为第九轮长征疑难肿瘤MTB会议，已开展的八期会议收到了同行的好评与咨询，相信坚持不懈地将疑难肿瘤病例收集起来，通过多学科诊疗思路的沟通与整合，能为患者定制出最佳的诊疗方案，不断的累积也能够为更多患者的治疗带来更优、更精准的个性化治疗办法，也感谢各位专家和患者朋友持续不断的关注，未来希望疑难肿瘤MTB越办越好。
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