世界老年痴呆日| 干细胞治疗老年痴呆临床汇总
作者：Dr.韦
9月21日是世界老年痴呆日，今年宣传日的主题是“记得我”（Remember Me）。全球大约有5000万人患有痴呆症，护理费用大约为8180亿美元。年龄是痴呆症的主要风险因素，随着人口老龄化的趋势增加，预计至2050年，全球痴呆症患者的总人数将达到1.32亿[1]。
痴呆症的临床特征为健忘、渐进性认知障碍、定向障碍以及行为功能障碍等，给医学带来了巨大的挑战。阿尔兹海默症（AD）是最常见的痴呆症类型，其中家族性阿尔兹海默症的比例不到5%，大多数阿尔兹海默症属于晚发性和偶发性。
阿尔兹海默的临床治疗主要集中在维持退化的神经元功能，然而目前尚未有能够治愈的方法。随着干细胞和再生医学技术的发展，阿尔兹海默症的治疗拥有了新思路。通过外源性干细胞来促进神经回路再生被认为是一种合理的治疗策略。近年来，间充质干细胞被认为是治疗阿尔兹海默症最有前景的种子细胞，其有效性和安全性渐渐被临床前研究及临床试验证实。
干细胞治疗阿尔兹海默症的策略
对于早期阿尔兹海默症的干细胞治疗策略，科学家们曾设计了几种理论方法[2]。
其中一种是正调控成人大脑内脑源干细胞的生态位，有效刺激成年海马生成以补偿神经元退变。成年海马神经生成，可能对学习和记忆起到关键作用，促进成年海马神经的生成有助于对抗早期阿尔兹海默症的失忆症。
另一种方法是通过药物或基因疗法正调控那些对神经形成具有积极作用的生长因子，包括脑源性神经营养因子、胰岛素样生长因子-1、神经生长因子、血管内皮生长因子。然而，这类内源性修复的策略面临着很大的挑战，例如人类海马神经发生率随着年龄的增长而下降、阿尔兹海默症的海马神经元质量有损失等等。因此，内源性修复早期阿尔兹海默患者的神经元并不是最理想的策略，也没有主要的神经元靶点。
近年来，外源性细胞疗法成为了阿尔兹海默症的治疗新策略。外源性细胞治疗主要是通过引入干细胞来恢复退化的神经元网络和认知功能。这些干细胞可以作为细胞输送系统，利用旁分泌机制来达到修复的目的。另一种思路是利用干细胞的分化和促进神经回路再生的功能来达到治疗的目的。这是一个精细的、复杂的、多步骤的过程。
胚胎干细胞（ESCs）、间充质干细胞（MSCs）、脑源神经干细胞（NSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）均被应用至阿尔兹海默症的研究中[2]。
虽然一些啮齿类模型动物研究显示，胚胎干细胞移植具有恢复认知功能的作用，但临床转化十分有限，因为未分化的胚胎干细胞会带来细胞生长失控和形成肿瘤的风险。诱导多能干细胞能够衍生出结构和功能成熟的神经元，并形成具有电生理活性的突触网络。在诱导过程中使用一些额外的转录因子，也有可能直接分化为特定的神经元亚型，如多巴胺。诱导多能干细胞是一种比较新的技术，在阿尔兹海默症的临床研究中使用的也比较少。
神经干细胞的旁分泌作用显示出了巨大的治疗潜力，动物研究显示，移植分泌生长因子的神经干细胞能够增强神经和认知功能，而移植表达胆碱乙酰基转移酶的人类神经干细胞能够逆转学习和空间记忆障碍；还有一些研究发现移植神经干细胞可以降低神经炎症。目前，神经干细胞移植治疗的背后机制尚未被确定，旁分泌释放神经保护因子和免疫调节因子以及直接分化为神经元被认为是可能性最大的两种机制。
间充质干细胞易于在体外扩增和培养，并且能分化生成多种组织和器官，是应用最为广泛的干细胞类型。在动物模型试验中，移植的间充质干细胞可以分化为神经细胞，增加局部乙酰胆碱神经递质、脑源性神经营养因子以及神经生长因子的浓度，最终改善运动和认知功能。
人体临床试验汇总
在临床前研究取得重大进展后，近年来干细胞治疗阿尔兹海默症进入了人类临床试验阶段。目前，干细胞治疗阿尔兹海默症的多项临床研究正在开展中。其中应用最为广泛的是间充质干细胞。下表汇总了当前正在开展的干细胞治疗阿尔兹海默症的临床研究[3]。
表格备注：AD为阿尔兹海默症，K-MMSE为韩国-简易精神状态检查量表，Amyloid为淀粉样蛋白，florbetapir为阿尔茨海默病诊断药物，PET为正电子放射断层造影术，NINCDS-ADRDA
为美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及相关疾病协会，DSM为精神疾病诊断和统计手册。
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展望
干细胞治疗阿尔兹海默症十分具有前景。基于间充质干细胞的治疗研究结果最为一致，目前绝大多数人体临床试验采用的都是间充质干细胞。间充质干细胞对神经旁分泌的影响可能是潜在的巨大治疗价值。间充质干细胞分泌因子能够刺激细胞增殖、神经元分化等，还有一些研究发现间充质干细胞移植可以抑制β淀粉样蛋白以及tau蛋白相关的细胞凋亡，降低β淀粉样蛋白的沉淀和斑块的形成，刺激神经和突触再生和神经元分化，缓解学习和记忆障碍[4]。还有一些研究表明间充质干细胞具有进一步的抗炎和免疫调节作用[5]。
目前干细胞治疗阿尔兹海默症还处在临床研究阶段，仍有一些关键性问题需要解决，包括长期安全性、最佳细胞来源、注射方式以及理解供体细胞对致病性阿尔兹海默症环境的反应、作用机制等等。相信随着间充质干细胞试验结果陆续输出，阿尔兹海默症的治疗会出现新局面。
参考文献：
【1】Alzheimers Association. 2015 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2015;11:332.
【2】Alzheimer’s disease, dementia, and stem cell therapy，https://doi.org/10.1186/s13287-017-0567-5
【3】https://clinicaltrials.gov/
【4】Human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived neuron-like cells rescue memory deficits and reduce amyloid-beta deposition in an AβPP/PS1 transgenic mouse model. Stem Cell Res Ther. 2013;4:1.
【5】Human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells improve neuropathology and cognitive impairment in an Alzheimer’s disease mouse model through modulation of neuroinflammation. Neurobiol Aging. 2012;33:588–602.