干细胞：未来心脏病手术的新选择

本文首发自博雅干细胞

作者：上海大学 Dr.ZHU

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

英国研究人员发现，间充质干细胞（MSC）可以替代过去需要反复进行植入手术的移植物，可用于修复性手术。这种干细胞只需植入一次，就能完全融入心脏组织中，随其一起生长。可以减少新生儿因为患有某些先天性心脏病而需要接受的手术数量[1]。

近年来，间充质干细胞在心脏病领域的研究不断取得突破，也让人们渐渐认识到，干细胞有望给传统的心脏病手术带来变革。

心血管疾病：危害健康的头号杀手

心血管病是目前导致我国城乡居民死亡的头号杀手。据《中国心血管病报告2016》显示，我国现有2.9亿心血管病患者[2]。心血管系统就是指包括心脏和血管在内的血液循环系统。

心血管疾病则包括了各种与之相关的疾病，是一个非常庞大的临床概念，主要包括：缺血性心脏病（冠心病/心肌梗塞），外周动脉病，心律失常，高血压，心力衰竭，心脏瓣膜病，心肌病，主动脉疾病和肺栓塞。

目前，缺血性心脏病和充血性心力衰竭仍然是导致心血管疾病高发病率和死亡率的主要原因。

心肌梗死后心肌细胞的丢失引起心脏收缩功能障碍，死亡的心肌细胞被成纤维细胞取代，形成疤痕组织。以干细胞为基础的治疗旨在使受损心肌再生，这是一种新兴的治疗模式[3]。

干细胞治疗心脏病的科学证据

20年前，Lazarus对恶性血液病患者中进行了首次间充质干细胞注射的应用研究[4]。自那以后，有大量的临床试验测试了间充质干细胞治疗的可行性和有效性，涉及的疾病包括移植物抗宿主病、血液恶性肿瘤、器官移植、心血管疾病、神经系统疾病、自身免疫性疾病,以及器官移植等[5]。

根据美国国立卫生研究院(clinicaltrial.gov)报告的数据，截至2020年12月，1212项基于间充质干细胞的临床试验已完成或仍在进行中。

图1：https://doi.org/10.3727/096368915X689622

在基于间充质干细胞的临床试验中，治疗心血管疾病的研究占很大比例(14.8%)(图1)，并且显示出有非常好的治疗前景。来自临床前动物研究和临床试验的大量证据表明，冠状动脉内注射间充质干细胞或混合骨髓干细胞群可能是一种简单、有效的治疗心脏病的方法[6]。

备注：表格内容整理自Stem Cell Translational Medicine，具体项目信息可以利用编号在clinicaltrials.gov网站上查询

临床针对急性心肌梗死的治疗进行了一项有趣的研究，招募了69例从心梗发作12小时内接受急诊血管造影或血管成形术的患者。经皮冠状动脉介入治疗后，患者随机分为冠状动脉内注射骨髓间充质干细胞组(34例)和生理盐水组(35例)。3个月后，与对照组相比MSC治疗组心脏梗死区的细胞运动速度显著增加，且心功能得到改善[7]。

2011年，研究人员首次评估了稳定型冠状动脉疾病和难治性心绞痛患者心内注射经体外培养的自体间充质干细胞的安全性和有效性。这项研究的结果相当令人鼓舞，间充质干细胞治疗的患者左心室功能和运动能力显著增强，临床症状和心绞痛问卷评估也有改善。不久之后，这些疗效结果再次被证实[8]。

另一个实验室开展了一项II期试验，总共60名慢性缺血性心力衰竭患者以2:1的比例随机接受心肌内注射间充质干细胞或安慰剂。12个月后，注射的间充质干细胞输注似乎诱导了受损心肌组织的再生，从而证实了治疗的安全性和受损心脏功能的改善[9-10]。

国外学者还进行了一项值得关注的I/II期临床试验，他们对缺血性心肌病患者进行了异源性和自体间充质干细胞的心肌内注射治疗。结果发现，同种异体细胞和自体细胞都是安全的，两种细胞在缺血性心肌病患者中都显示出潜在的再生生物活性，可以缩小梗死面积并改善心室重构[10]。

间充质干细胞临床转化优势凸显

截止目前，相当多的研究已经证明间充质干细胞移植的治疗效果，不过其确切的潜在机制仍不清楚。人们认为，这些潜在的影响来自于间充质干细胞释放的生物活性分子所产生的旁分泌效应，这反过来又激活了心脏中的驻留细胞，使其生长新的血管和心肌细胞。

https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.19-0340

已完成的和正在进行的临床试验证实了间充质干细胞治疗的安全性，并证明间充质干细胞输注具有良好的耐受性。临床前证据表明，体外预分化间充质干细胞的输注可以促进损伤后心脏组织的恢复。与未分化间充质干细胞不同，预分化间充质干细胞具有免疫优势，并在异基因心肌中长期存活，从而导致心功能的显著改善。

未来，从临床转化到大范围推广使用还有许多工作要做。诸如供体异质性、体外扩增、免疫原性和低温保存等问题，这些都是需要考虑。间充质干细胞的临床应用还应当规范化发展，让适用间充质干细胞的组织损伤或者免疫疾病等疾病得到更好的治疗。

小结

正如CCTV-2 《第一时间》栏目，记者在直击G20专题报道中所述：如果心脏出现问题，可以在做手术的时候直接把心脏细胞贴片贴到心脏上，从而完成心脏修复的工作。这种科技将在未来不久得以实现。以干细胞为基础的“心脏再生疗法”和“心脏补丁”越来越多的走进大众的视野，未来这类科技有望成为心脏手术的新选择。

参考文献：

1. https://sichuan.scol.com.cn/amsc/201703/55861886.html

2.  Wang, J. ; Liao, L. ; Tan, J. Mesenchymal-stem-cell-based experimental and clinical trials: Current status and open questions. Expert Opin. Biol. Ther. 11(7): 893–909; 2011.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21449634/

3.   Alfarano, C. ; Roubeix, C. ; Chaaya, R. ; Ceccaldi, C. ; Calise, D. ; Mias, C. ; Cussac, D. ; Bascands, J. L. ; Parini, A. Intraparenchymal injection of bone marrow mesenchymal stem cells reduces kidney fibrosis after ischemia-reperfusion in cyclosporine-immunosuppressed rats. Cell Transplant. 21(9): 2009–2019; 2007.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22525800/

4.     Delcarpio, J. B. ; Claycomb, W. C. Cardiomyocyte transfer into the mammalian heart. Cell-to-cell interactions in vivo and in vitro. Ann. NY Acad. Sci. 752: 267–285; 1995.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7755272/

5.     Tomita, S. ; Li, R. K. ; Weisel, R. D. ; Mickle, D. A. ; Kim, E. J. ; Sakai, T. ; Jia, Z. Q. Autologous transplantation of bone marrow cells improves damaged heart function. Circulation 100(19 Suppl): II247–256; 1999.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10567312/

6.     Giordano, A. ; Galderisi, U. ; Marino, I. R. From the laboratory bench to the patient's bedside: An update on clinical trials with mesenchymal stem cells. J. Cell Physiol. 211(1): 27–35; 2007.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17226788/

7.     Martin, J. ; Helm, K. ; Ruegg, P. ; Varella-Garcia, M. ; Burnham, E. ; Majka, S. Adult lung side population cells have mesenchymal stem cell potential. Cytotherapy 10(2): 140–151; 2008.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18368593/

8.     Katritsis, D. G. ; Sotiropoulou, P. A. ; Karvouni, E. ; Karabinos, I. ; Korovesis, S. ; Perez, S. A. ; Voridis, E. M. ; Papamichail, M. Transcoronary transplantation of autologous mesenchymal stem cells and endothelial progenitors into infarcted human myocardium. Catheter. Cardiovasc. Interv. 65(3): 321–329; 2005.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15954106/

9.     Friis, T. ; Haack-Sorensen, M. ; Mathiasen, A. B. ; Ripa, R. S. ; Kristoffersen, U. S. ; Jorgensen, E. ; Hansen, L. ; Bindslev, L. ; Kjaer, A. ; Hesse, B. ; Dickmeiss, E. ; Kastrup, J. Mesenchymal stromal cell derived endothelial progenitor treatment in patients with refractory angina. Scand. Cardiovasc. J. 45(3): 161–168; 2011.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21486102/

10.  Mathiasen, A. B. ; Jorgensen, E. ; Qayyum, A. A. ; Haack-Sorensen, M. ; Ekblond, A. ; Kastrup, J. Rationale and design of the first randomized, double-blind, placebo-controlled trial of intramyocardial injection of autologous bone-marrow derived mesenchymal stromal cells in chronic ischemic heart failure (MSC-HF Trial). Am. Heart J. 164(3): 285–291; 2009.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22980293/

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