干细胞治疗糖尿病最新成果：免去胰岛素注射不再遥远
编者按
如何让糖尿病患者免于每日胰岛素注射？答案是移植胰岛素生成细胞。然而，这种方法遇到了一些障碍，比如治疗效果有限，需要终生免疫抑制。本文结合近期研究成果，阐述了科学家如何解决干细胞治疗糖尿病的障碍，助力实现功能性治愈。
本文首发于博雅干细胞，作者Dr韦
近年来，干细胞治疗糖尿病吸引了大量的资本追捧。最近，福泰制药以9.5亿美元收购开发糖尿病干细胞疗法受到了关注。事实上，在过去的两年里，干细胞治疗糖尿病上亿美元的融资均有发生：2017年年底，美国生物技术新锐Semma Therapeutics融资1.14亿美元用于开发I型糖尿病的干细胞疗法；2018年下半年美国圣地亚哥的糖尿病再生医学公司ViaCyte获得超过1亿美元的融资……这也进一步反映了干细胞治疗糖尿病十分具有前景。
如何让糖尿病患者免于每日胰岛素注射？答案是移植胰岛素生成细胞。然而，这种方法遇到了一些障碍，比如治疗效果有限，需要终生免疫抑制。
不过，令人高兴的是，这些障碍正在被科学家逐渐克服，一些概念性的理论正逐渐形成产品，最终也将进入到临床使用阶段，帮助人们实现糖尿病的功能性治疗。
如何克服免疫系统排斥？
科学家们在探索如何解决免疫系统排斥问题的过程中做了很多尝试，比如将细胞封装在“绝缘袋”（一种可以避免免疫排斥的装置），但这又会产生新的问题：植入物周围形成的瘢痕组织阻碍了细胞的工作。疤痕组织或纤维化是移植物周围已知的失败点，给细胞带来了屏障，会导致植入物周围细胞的存活率降低。
不过现在有科学家正在解决这个问题，他们把目标锁向了纳米技术。科学家认为，如果能够减少纤维化，确实有助于细胞更好地获得营养，更好地生存并更有效地发出信号，这对细胞治疗的成功至关重要。
一家2016年诞生的新锐公司Encelling正在开发一种细胞封装技术[1]，这项技术最初是由加州大学旧金山分校的教授开发，现正由这家新锐公司进行产品化。
他们开发了一种类似于“小袋子”的装置，由超薄纳米孔膜制成。“小袋子”可以保护β细胞不受免疫系统的影响，同时让它们分泌胰岛素发挥作用。科研人员将干细胞衍生的β细胞放入“小袋子”里，然后将其植入皮下，这些细胞就会通过分泌胰岛素来响应血液中葡萄糖水平的变化。这种装置具有灵活性，例如可以将它们放置到人为容易接近的位置，并且还可以在“袋子”中添加新的细胞。
目前，这种设备正处在早期测试阶段，但已经显示出了前景。科研人员已经在动物身上做过测试，目前正准备在更大的动物身上做实验，最后到人体试验。
对于如何克服免疫系统的排斥反应，其他科学家也做了尝试，并且这种尝试也已经进入到商品化阶段。
美国加州的ViaCyte公司开发的产品组合PEC-Encap将源于干细胞的胰腺祖细胞（PEC-01）封装在细胞递送系统Encaptra®中，初步临床试验结果表明[2]，当移植成功时，植入的细胞不仅能够存活，还能增殖并发育成为产生胰岛素和其他调节性激素的细胞；研究数据还表明，细胞递送系统可以保护移植细胞免受免疫系统的排斥反应。为了达到更好的移植效果，ViaCyte公司不断优化细胞递送系统，以提高长期移植的潜力。
如何突破胰岛细胞相关的难题？
科学研究表明，胰岛细胞移植有潜力成为I型糖尿病的永久性疗法。然而，问题在于这些细胞难以形成为胰岛素生长及供应所需的血管网络。人类胰岛往往在准备移植时失去血管，一直以来人们试图解决这个问题，但均以失败告终。
为了加速移植组织的血管化，科学家们开发了一种称为自凝固细胞培养的技术[3]，让不同组织碎片中的细胞自动凝结生成具备血循环系统的组织。他们利用到捐赠的人体器官细胞、小鼠器官细胞以及诱导多能干细胞，将这些细胞与间充质干细胞以及人脐静脉血管内皮细胞相结合，还添加了诱发胰岛形成的遗传与生化物质。在内皮细胞生长培养基中培养，这些成分就会浓缩并自行组织形成胰岛组织，并且在组织中生成血管系统。
结果显示，这项技术不仅促进了组织的功能化，还大大改善了移植后的植入成活率。测试发现，这种技术培育出来的移植物治疗I型糖尿病模型小鼠比传统方法更有效。
与胰岛细胞相关的另一个问题是，生产足够量的能够响应葡萄糖调节需要的胰岛β细胞。
今年5月，《自然》杂志阐述了如何富集干细胞定向分化而来的胰岛β细胞[4]，对胰岛β细胞的纯化有重要意义。他们发现干细胞定向分化来的β细胞上有一种特殊蛋白（CD49a）高度表达，并通过携带CD49a抗体的藻红蛋白微珠成功富集β细胞，提高了产量。
今年1月，《干细胞报告》杂志上的研究表明[5]，通过调整诱导人干细胞产生分泌胰岛素的β细胞的配方，由此产生的β细胞对血液中的葡萄糖水平波动更敏感。
这两项研究成果有望帮助科学家解决胰岛β细胞量不够以及敏感度的问题，而这两个问题也是提高治疗效果需要攻克的问题。
展望
胰岛素日注射给糖尿病病人带来了许多困扰，干细胞技术的发展让摆脱胰岛素注射成为了可能。而近年来科学的进展，正在扫清这条道路前进的障碍。可以畅想，将来能够利用干细胞生产更加高效和安全的胰岛素生成细胞，并且植入到体内后不会受免疫系统排斥，也就意味着干细胞治愈糖尿病离临床应用更近了一步。
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参考资料：
[1] Y Combinator startup pursuing 'scarless' pouch for cell transplants in diabetes
[2] Two-year Data from ViaCyte’s STEP ONE Clinical Trial Presented at ADA 2018
[3] Cell Reports：Self-CondensationCulture Enables Vascularization of Tissue Fragments for Efficient TherapeuticTransplantation
[4] Adrian Veres,et al.Charting cellular identity during human in vitro β-cell differentiation.Nature (2019).
[5] Acquisition of dynamic function in human stem cell-derived beta cells. Stem Cell Reports, Jan 17, 2019.