老年痴呆新药登上热搜 干细胞疗法或是下一个惊喜？
编者按
随着人口老龄化的趋势增加，预计至2050年，全球痴呆症患者的总人数将达到1.32亿。阿尔兹海默的临床治疗主要集中在维持退化的神经元功能，然而目前尚未有能够治愈的方法。那么，未来阿尔兹海默症的临床治疗发展趋势如何？干细胞会扮演怎样的角色？本文将解答。
本文首发于博雅干细胞，作者章台柳
最近，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）公司联合宣布，经过与FDA和外部专家讨论，将于明年计划提交治疗阿尔兹海默症（AD）的在研新药aducanumab的生物制剂申请（BLA）。
新闻一出，引起了广泛的讨论并迅速登上微博热搜榜单。
就在今年3月，根据独立数据监督委员会的建议，两家公司宣布终止对这款在研新药的3期临床试验。
为何这款新药能够从“无效”变成了“有效”？是否治疗AD的药物即将问世？是否阿尔兹海默症的治疗要迎来希望？
这款新药是一种可以与β淀粉样蛋白（β-amyloid）结合的人单克隆抗体，经过特异性地结合AD患者大脑中的淀粉样蛋白结合，激活免疫系统，从而将沉积蛋白清除，缓解病情。
可以说与其他多种抗Aβ的抗体药物并没有差别，但是转机在于剂量问题。渤健陆续在2015年8月和9月启动了两项3期临床试验（ENGAGE和EMERGE）。2019年3月，独立数据监督委员会对试验中期数据进行无效性分析，结果表明这种新药达到预期效果的可能性很小，随即渤健宣布终止临床试验。
但是经过对包含更多患者的数据集进行分析，EMERGE的临床试验中，剂量为10mg/kg（可耐受最高剂量）能够显著改善患者的认知能力；ENGAGE的临床试验中，持续接受剂量为10mg/kg的部分患者的认知能力也得到提高。
至此这款在研新药完成“逆袭”，成为治疗阿尔兹海默症的一个希望。
阿尔兹海默症的治疗新思路
阿尔兹海默症病因至今未明，研究显示Aβ沉积和Tau蛋白过度活化导致细胞内神经原纤维缠结、颞顶叶和额叶及扣带回部分优先变形，导致神经元丢失。
目前针对AD的药物开发主要集中在减少Aβ沉积和Tau过度活化，但大多数失败在临床试验的有效性上。
转换思路，如果能够绕过Aβ和Tau，直接降低发病部位的炎症，增加神经元重生，或能提高AD的治疗效果，那么干细胞或具有潜在应用价值。
通过外源性干细胞来促进神经回路再生被认为是一种合理的治疗策略。外源性细胞治疗主要是通过引入干细胞来恢复退化的神经元网络和认知功能。这些干细胞可以作为细胞输送系统，利用旁分泌机制来达到修复的目的。另一种思路是利用干细胞的分化和促进神经回路再生的功能来达到治疗的目的。这是一个精细的、复杂的、多步骤的过程。
胚胎干细胞（ESCs）、间充质干细胞（MSCs）、脑源神经干细胞（NSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）均被应用至阿尔兹海默症的研究中。
近年来，间充质干细胞被认为是治疗阿尔兹海默症最有前景的种子细胞，其有效性和安全性渐渐被临床前研究及临床试验证实。间充质干细胞易于在体外扩增和培养，并且能分化生成多种组织和器官，是应用最为广泛的干细胞类型。在动物模型试验中，移植的间充质干细胞可以分化为神经细胞，增加局部乙酰胆碱神经递质、脑源性神经营养因子以及神经生长因子的浓度，最终改善运动和认知功能。
临床发展现状
大量的临床前试验显示，无论是神经干细胞（NSCs）还是间充质干细胞都对AD显示出改善效果，一方面能够调控炎症环境，减少促炎细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF等的释放，抑制Aβ的沉积和神经毒性，一方面能够促进内源神经再生和突触连接的形成，释放神经营养因子，有效提高小鼠的空间记忆能力。
表格备注：AD为阿尔兹海默症，K-MMSE为韩国-简易精神状态检查量表，Amyloid为淀粉样蛋白，florbetapir为阿尔茨海默病诊断药物，PET为正电子放射断层造影术，NINCDS-ADRDA为美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及相关疾病协会，DSM为精神疾病诊断和统计手册。
目前，在clinicaltrial.gov上共有23项利用干细胞治疗AD的临床试验。移植的干细胞涉及骨髓来源的间充质干细胞和神经干细胞等，其中包括中国北京血液干细胞移植中心、广州西南干细胞和再生医学研究中心等的临床试验的注册项目。
而韩国成均馆大学在2015年宣布完成“立体定向脑内注射人脐带血间充质干细胞治疗AD病人”的I期临床试验。共招募9名轻度到中度的AD患者，使用立体定向脑区注射完成人间充质干细胞的移植。
其中3名接受低剂量移植（3.0*10^6细胞/60ul），6名接受高剂量移植（6*10^6细胞/60ul），注射脑区为双侧海马和右前束。治疗结束后随访24个月内，没有病人发生严重的副作用事件；在12周的随访期内，最常见的急性不良反应是手术造成的伤口疼痛，然后就是头痛、头晕和术后谵妄。试验没有剂量限制性毒性。
试验表明利用间充质干细胞治疗AD具有安全性和可行性，但是否具有治疗效果需要更多的数据进行验证。
值得令人振奋的是，2018年4月，治疗阿尔兹海默症的干细胞药物AstroStem在日本福冈三一诊所首次获批使用。这是一种静脉注射自体脂肪组织来源间充质干细胞的方法，或许是干细胞药物治疗AD的第一步。
国际上另一款针对这种疾病的在研间充质干细胞疗法也值得关注——由美国生物制药公司 Longeveron LLC开发，目前正在为第一阶段的临床试验招募30多名50至80岁的患者，主要目的是评估这种同种异体间充质干细胞治疗阿尔兹海默症的安全性和有效性。
展望
众多的临床前试验表明干细胞移植治疗阿尔兹海默症不仅能够调节脑内炎症性环境，而且促进神经再生和突触连接，有效改善病症。而人体临床试验也证明其安全性，或许我们能够期待干细胞治疗在阿尔兹海默症等神经退行性疾病发挥功效，为患者带来福音。
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1. Kim HJ, Seo SW, Chang JW, Lee JI, Kim CH, Chin J, Choi SJ, Kwon H, Yun HJ, Lee JM, Kim ST, Choe YS, Lee KH, Na DL. Stereotactic brain injection of human umbilical cord blood mesenchymal stem cells in patients with Alzheimer's disease dementia: A phase 1 clinical trial. Alzheimers Dement (N Y). 2015 Jul 26;1(2):95-102.
2. First Stem Cell Therapy for Alzheimer’s Disease Approved, Applied in Japan
3. Choi SS, Lee SR, Kim SU, Lee HJ. Alzheimer's disease and stem cell therapy. Exp Neurobiol. 2014;23(1):45–52. doi:10.5607/en.2014.23.1.45
4. Duncan, T., Valenzuela, M. Alzheimer’s disease, dementia, and stem cell therapy. Stem Cell Res Ther 8, 111 (2017)