铁死亡——一种独特的细胞死亡形式 | 科普1

铁死亡（Ferroptosis）这一概念最早于2012年被Scott J Dixon提出，但有关如今描述的具有铁死亡特征的细胞死亡的报道可以追溯到上世纪50年代。铁死亡依赖于细胞内的铁，而不依赖于其他金属，因此铁螯合剂可以进行预防，该过程在形态、生化和遗传学上与细胞凋亡、各种形式的坏死和自噬不同。细胞内的铁失调与细胞的富PUFAs磷脂结构是铁死亡的先决条件，其本质是细胞的脂质过氧化与代谢功能障碍。作为一种新的细胞死亡机制，科学家们发现铁死亡的激活会导致某些癌细胞的非凋亡破坏，而抑制这一过程可能会保护生物体免受神经退化的影响，所以近年来，铁死亡激起了学术界的广泛关注。

近日，慕尼黑亥姆霍兹研究中心Marcus Conrad研究组在Cell Metabolism杂志上发表了名为TheMetabolic Underpinnings of Ferroptosis的综述，描述了细胞内几种可直接影响细胞对脂质过氧化和铁死亡敏感性的代谢途径，如(硒)硫醇代谢、脂肪酸代谢、甲羟戊酸途径和线粒体呼吸等。并总结了目前发现的三个主要铁死亡抑制系统。最后，作者还讨论了铁死亡在人类疾病发展预防治疗方面的应用。

含有硫醇的三肽GSH是哺乳动物细胞中的主要抗氧化剂，也是依赖于硒的谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）的首选底物。因此，导致GSH耗竭的条件直接影响Gpx4的活性和稳定性，从而使细胞容易发生铁死亡。除了谷胱甘肽，硫氧还蛋白(TXN)是第二个重要的硫醇依赖的抗氧化系统。甲羟戊酸途径包括生成异戊烯焦磷酸酯(IPP)、角鲨烯、辅酶Q10和胆固醇，所以其可在几个层面上影响细胞对铁死亡的敏感性。此外，谷氨酰胺代谢也可在特定条件下加速TCA循环与线粒体呼吸，促进ROS的生成，诱导铁死亡的发生（图1）。

图1：细胞代谢与铁死亡的脂质过氧化

铁死亡存在3条调控轴（图2），分别为Cyst(e)ine-GSH-GPX4轴，GCH1-BH4-DHFR轴和FSP1-CoQ10轴。其中Cyst(e)ine-GSH-GPX4轴里半胱氨酸的生成，依赖于胱氨酸-谷氨酸逆向转运体Systemxc-或转硫通路的作用；而FSP1-CoQ10轴则依赖于甲羟戊酸途径生成CoQ10。三条控制轴均由NADPH介导。

图2：铁死亡的三条主要调控周

（1）Cyst(e)ine/GSH/GPX4轴曾多年来，被认为是调节铁死亡的唯一机制。抑制胱氨酸-谷氨酸逆向转运或GSH的生成、降低GPX4表达水平或活性均可直接影响铁死亡的发生发展。GPX4作为一种硒蛋白，其生物合成依赖于硒代半胱氨酸的共翻译结合。

（2）此前研究中，FSP1被认为在某些特定条件下具有促凋亡作用，FSP1可经细胞质或线粒体转位进入细胞核，从而触发DNA降解。然而近些年的研究显示，FSP1具有平行于Cyst(e)ine-GSH-GPX4轴的抗铁死亡机制。FSP1通过NAD(P)H，还原CoQ10，进而还原脂质自由基，从而抑制脂质过氧化。

（3）最近，科学家们发现以一种非GPX4依赖的铁死亡调控机制：GCH1-BH4-DHFR轴。其中BH4作为一种有效的自由基抗氧化剂，可通过DHFR进行氧化还原循环，抑制脂质过氧化。同时，BH4具有潜在的促进CoQ10生成的作用。

因缺乏针对铁死亡的经典生物标志物，铁死亡与人类疾病之间的联系仍未得到很好的研究。科学家们目前对这一课题的理解主要基于对条件性Gpx4基因敲除小鼠的研究以及描述铁死亡特征的病理模型，并提示铁死亡可能广泛发生于心、肝、肺、肾、脑疾病的病理过程（图3）。

由于存在几个药理上可治疗的节点，人们对发现和开发新型铁死亡调节剂作为新的疾病治疗方式越来越感兴趣。

铁死亡诱导剂已被证明在杀死几种类型的癌症方面特别有效，包括三阴性乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肾和卵巢透明细胞癌、胰腺导管腺癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、肾上腺皮质癌、顺铂耐药头颈部癌和耐药急性髓系白血病。因此，诱导性铁死亡成为治疗这些难治性癌症的一种很有前途的治疗方法。

在接受免疫、放疗和化疗的癌症患者中也检测到了铁死亡。铁死亡诱导剂已被证明可以增强辐射的抗肿瘤作用，但铁链抑制剂被开发来减轻辐射引起的肺损伤/纤维化和造血损伤。所以，如何调节铁死亡通路，从而在放射治疗中获得最大的临床效益是一个值得进一步研究的关键问题。

铁死亡作为近几年才被逐步挖掘的细胞死亡方式，缺乏人体特异性标志物，其与人类疾病之间的联系仍然有待科学家们的进一步探索。

图三：铁死亡潜在相关的人类疾病图谱   

参考文献：Zheng, J. & Conrad, M. The Metabolic Underpinnings ofFerroptosis. Cell metabolism 32, 920-937,doi:10.1016/j.cmet.2020.10.011 (2020).

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.011