【会议快讯】未破裂AVM的伽玛刀治疗和自然病程研究
2018年8月25日 在上海召开的第二届脑脊髓血管畸形大会上，负责新加坡伽玛刀中心的瑞典籍教授Bengt Karlsson教授在大会大师讲坛讲演，他的题目是《ARUBA年代后的未破裂AVMs的治疗：确切的自然病程，究竟是否推荐治疗？Management of unrupture AVMs in the post ARUBA era: What is the natural course and should we recommended treatment?》。
（现将听讲笔记与大家分享。 ）
1996年，Karlsson教授在瑞典的卡洛琳斯卡医学院，在Steiner 和Lindquist 两位教授的指导下，完成了博士论文《伽玛刀外科治疗脑动静脉畸形Gamma Knife Surgery of cerebral arteriovenous malformations》。论文中他提出了沿用至今的k指数，指导伽玛刀治疗AVMs的剂量选择和避免并发症。
2014年2月《Lancet》杂志刊载J P Mohr, , Michael K Parides, Christian Stapf,等联合撰写的《保守治疗联合或不联合干预治疗未破裂脑动静脉畸形（ARUBA）：多中心非盲随机试验。Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomised trial》，该研究开启了ARUBA年代。该篇文章的结论认为：保守治疗未破裂动静脉畸形优于任何其他形式的干预治疗。
Karlsson 教授联合日本、新加坡、荷兰等多地的伽玛刀中心，通过两个方面的前瞻性分析试图挑战ARUBA的研究结论。
1. ARUBA 的结论是否适合所有的未破裂AVM？
2. ARUBA研究是否基于正确的设想假设？
他们的研究试图质疑ARUBA的结论：保守治疗的效果最佳。
1. 伽玛刀治疗未破裂脑动静脉畸形做得对吗？
2. 如果伽玛刀做得不对，什么时间点开展伽玛刀治疗，疗效才会优于保守治疗？
3. 伽玛刀能治疗所有体积大小的动静脉畸形吗？
Karlsson教授进行回顾性研究试图回答上述疑问。研究中患者分成：
1组：ARUBA 患者随机接受保守治疗；
2组：对未破裂的既往未接受过其他治疗的动静脉畸形患者，应用伽玛刀治疗。
Karlsson教授对1351例18岁以上的未破裂的既往未接受过其他治疗的动静脉畸形成年患者进行伽玛刀治疗分析。所有患者均符合ARUBA试验的入组标准。患者都具有随访资料。在最后随访时对预后进行分析，而非仅对第一次伽玛刀治疗后的治疗结果进行分析。
185例(14%)患者接受过两次治疗，153例接受再次伽玛刀，21例接受显微外科手术，11例接受栓塞治疗。
观察时间：中位数5.0年，平均6.5年（0.1-25年），总共8832年。
研究终点：首个终点：出血，118例患者（9%）；第二终点：症状性并发症：110例（8%）；第三终点：AVM 闭塞，829例（61%）；未达终点：431例，（32%）。
伽玛刀治疗后临床结果：
出血118例（9%）；其中：死亡或植物状态：23%；持久神经功能障碍：44%；正常：33%.
症状性并发症：110例（8%）。其中：死亡或植物状态：1%； 持久神经功能障碍：54%，正常45%。
出血后的预后远比出现并发症后的预后差。
脑卒中：伽玛刀治疗对比ARUBA（随机选择保守治疗）的累及自发性出血率%，
假设动静脉畸形证实闭塞后的年出血率风险为0%， 而推测的AVM 年出血率为2.2%，研究发现伽玛刀治疗后4年，伽玛刀治疗组的累积出血率比ARUBA观察组的明显低约10%。
伽玛刀后的死亡率：1.5%。(伽玛刀治疗后2年内的出血会引起死亡或导致发生植物状态。)所以，动静脉畸形破裂出血导致的年死亡率为0.75%。
与ARUBA 组的累积死亡率随着随访年份增加而逐年增加，而伽玛刀治疗组的累积死亡率在治疗后2年就明显低于ARUBA组，且在治疗后5年接近保持平台状态，低于2%。
研究的结论认为：伽玛刀治疗后头两年的死亡率与ARUBA的风险类似，但在治疗2年后的死亡率比ARUBA 组低。
持久的致死致残率（M&M）是多少？
Karlsson教授对小型（≦5cm3）和大型(>5cm3)AVMs分别进行了研究。
研究发现，小型（≦5cm3）AVMs患者研究中在伽玛刀治疗后的头5年，伽玛刀治疗组和ARUBA 组的致死致残率（M&M）相近，但伽玛刀治疗组的（M&M）率，在治疗5年以后，明显好于ARUBA组。
ARUBA研究认为：保守治疗优于任何其他治疗。对于小型（≦5cm3）AVMs的伽玛刀治疗，ARUBA的结论是错误的。
研究发现，在伽玛刀治疗后的头5年，大型AVMs(>5cm3)的伽玛刀治疗后致死致残率的风险高于ARUBA组，但伽玛刀治疗5年后，伽玛刀治疗组和ARUBA 组的致死致残率风险差异缩小。在伽玛刀治疗后8-12年，伽玛刀治疗组致死致残率风险显著降低。
ARUBA研究认为：保守治疗优于任何其他治疗。，对于大型AVM(>5cm3)的伽玛刀治疗，ARUBA的结论可能是错的。
对于未破裂AVMs,ARUBA研究认为：保守治疗优于任何其他治疗，这个结论是错误的。
ARUBA研究的假设是正确的吗？
ARUBA研究假设：1.）未破裂AVMs 的出血率较低。（ARUBA认为“近来的前瞻性研究发现未破裂AVMs 的年出血率为1%”）。2.）未破裂AVMs的出血后果偏良性。（ARUBA认为“（未破裂AVM的）第一次出血症状相当轻微，常会和AVMs本身的症状相混淆。”） 3.）是以往的出血史，而非AVMs病灶本身，使得破裂的AVMs 比未出血的AVM 更加危险。
出血的风险在哪里？
以往的研究结果中发生出血风险率在1%-34%，通常在2-4%之间。有些研究认为AVM破裂是出血的风险影响因素，但另一些研究并不认同。出血率低会让研究察觉到资料的不完整性。保守治疗的偏倚只能通过监测检查发现，很明显，这些问题会导致我们虚构假设问题。怎么解决？可以通过一种不需要随访资料的方法。
假设AVMs 是先天的疾病。研究者针对大型患者人群开展新的调查。
Karlsson教授收集3425例患者第一次出血时的年龄资料。研究中发现，15-34岁的女性患者，出血风险较高。所以只能用男性患者的资料。对1804例男性患者的人群分析，出血患者的年龄高峰在30岁。
研究中发现，AVM的体积不是出血的危险因素。脑内中央深部的AVM比脑周围的AVM的出血率高1%，而小脑的AVM的出血率较低。
研究证实，中央深部AVM是比周围的AVM的出血率高。生育期年龄的女性的出血风险大。在生育期前后的出血风险相似。生育期女性不再妊娠生育后，上升的出血风险消失。
研究认为：
1. 大多数AVMs不是先天的疾病，而是在年轻时进展的疾病;
2. 未破裂出血的AVM的年出血率在3.1+0.2%;
3. 中央深部的AVM比周围的AVM的出血率高1%；
4. AVM 的体积不是出血风险的影响因素；
5. 妊娠中的女性的出血风险较高。
6. ARUBA认为未破裂AVM的年出血率只有1%是错误的。
Karlsson等撰写的《一种无需随访资料就能确定未治疗的脑动静脉畸形自然病程的新方法。A novel method to determine the natural course of untreated brain arteriovenous malformations without the need for follow-up information 》的研究论文即将在《Journal of Neurosurgery》上发表。
对4225例患者伽玛刀后出血的致死致残率进行分析研究，其中59%在伽玛刀治疗前有过出血。研究认为，第一次出血和第二次出血危险性是一样的。
7. 未破裂AVM的自然病程研究显示：中央深部的AVM比周围的AVM的出血率高1%；既往出血是是否是出血的影响因素仍存在争议；如果AVM病灶位置是出血的危险因素，伽玛刀治疗后，相比周围的AVM，中央深部的AVM的出血机会要大；如果既往破裂出血是出血的危险因素，伽玛刀治疗后，相比未破裂AVM,破裂过的AVM的出血机会要大。
Karlsson教授总结道，
●ARUBA研究结论：所有未破裂AVM应该接受保守治疗是错误的！小型AVM必须接受治疗，而大型AVM的治疗值得考虑。
●ARUBA研究结论：未破裂AVMs的出血率较低是错误的！ 未破裂AVMs的年出血率在3.1%。
●ARUBA研究结论：未破裂AVMs 早期出血是偏良性的观点是错误的！未破裂AVMs发生出血后，四分之一的患者会死亡，且三分之二的患者会出现持久的神经功能障碍。
●ARUBA研究结论：破裂过的和未破裂AVM的处理方式应该不一样是错误的！AVM的病灶位置相比早期破裂出血对预后的影响更明显。
Karlsson教授认为，
ARUBA试验研究的结论和研究假设的基础都是不正确的；
既往破裂出血史不应该作为明显影响是否对AVMs治疗的抉择依据。
（与演讲内容相关的研究论文将在近期的《Neurosurgery》杂志和《Journal of Neurosurgery》杂志中刊载）。