【有机】Angew：铑催化碳碳键活化实现1-茚酮与内炔的[5+2]分子间环化反应
七元碳环化合物广泛存在于天然产物、生物活性化合物以及非共面有机材料当中。目前，由于有限的碳碳键断开方式以及形成七元环的过程中需要克服较大的活化焓，使得七元碳环的合成相对于六元和五元碳环的合成具有更大的挑战。目前发展的七元碳环的合成方法中，五元合成子和两元合成子参与的[5+2]环加成反应可以高效、多样性地合成七元碳环（Scheme 1a）。目前，[5+2]环加成反应中的二元合成子主要是烯烃和炔烃，而五元合成子通常是合成较为困难的高能分子或具有特殊官能团的分子。因此，发展通用的、可简单获取的五元碳环合成子以便快速地合成七元碳环化合物很有意义。
试想，通过低价金属对常见五元碳环中碳碳键的氧化加成反应，可以实现碳金属键的生成；然后，不饱和2π分子发生迁移插入和还原消除即可形成七元碳环化合物（Scheme 1b）。这种叫做“切断-焊接”的合成策略已经完成了一些三元或者四元环化合物的碳碳键活化转化反应。最近，董广彬课题组报道了铑催化1-茚酮碳碳键活化与烯烃气体的插入反应合成苯并环庚酮类产物；但是在此反应体系中，反应需要在高压的乙烯条件下进行，并且炔烃作为反应底物时反应效率较差。
最近，芝加哥大学的董广彬课题组实现了铑催化1-茚酮碳碳键活化与内炔的[5+2]分子间环化反应合成α-和β-取代的七元环酮类产物（Scheme 1c）。由于炔烃HOMO/LUMO之间更小的能量差值，导致炔烃更容易与过渡金属配位，也因此更利于2π分子的插入反应。此外，得到的烯酮单体有利于进一步的官能团化。相对于烯烃的插入反应，炔烃的插入反应具有如下的挑战：（1）由于炔烃的三键在过渡金属催化下有很高的反应活性，因此往往会发生炔烃的二聚或者三聚反应；（2）由于炔烃与金属具有强的配位能力，可能会阻止金属与碳碳σ键的配位；（3）相对于烯烃来讲，内炔的位阻一般较大，因此在发生碳金属化过程中不能忽略位阻的影响。近日，董广彬课题组通过对配体以及瞬态导向基团精心的设计与考察，实现了1-茚酮与内炔的[5+2]分子间环化反应。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202106007）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以6-氟-茚酮和3-己炔为底物对反应条件的参数进行了研究。以5 mol% [Rh(C2H4)2Cl]2作为催化剂，10 mol% MeIMxy作为反应的配体，75 mol% TDG-6作为反应的瞬态导向基团，20 mol% TsOH·H2O、10 mol% MeIMxy·TsOH和 100 mol% H2O作为反应的添加剂可以得到80%分离收率的环加成产物。反应在无催化或者瞬态导向基团的条件下只能得到小于5%的收率。此外，作者发现，5-芳基取代的氨基吡啶类化合物作为瞬态导向基团以及富电类型的卡宾配体MeIMxy可以高效地促进此类反应的发生。此外，水等添加剂可以促进反应的进行（Table 1）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者对底物的适用范围进行了研究（Scheme 2）。作者首先研究了6-取代茚酮的底物适用范围，对于含氯、三氟甲基、酯基、羰基、噻吩、氰基、酰胺等基团的底物，反应结束之后都可以得到中等到满意的收率。此外，对于稀基取代的茚酮，反应结束之后有额可以得到相应的加成产物。此外，作者还考察了多取代茚酮、5-取代茚酮以及天然产物衍生的茚酮的底物适用范围。最后，作者考察了不同类型的炔烃，除了烷基烷基炔烃，芳基烷基炔烃也可以得到环加成的产物，但是收率和区域选择性较差。最后，作者对底物的衍生化进行了研究，发现在此基础上可以合成多样性的七元环骨架化合物（Scheme 3）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者对反应机理进行了研究。通过DFT计算对中间体过渡态能量的研究表明，迁移插入是反应的决速步骤；此外，过渡态中存在的配体/底物之间的π-π相互作用可以抵消炔烃迁移插入时位阻造成的能量损失（Scheme 4）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：董广彬课题组通过对配体以及瞬态导向基团精心的设计与考察，实现了1-茚酮碳碳键活化与内炔的[5+2]分子间环化反应，合成了一系列多取代的七元碳环产物。