肾脏罕见病知多少
RARE
Kidney Disease
2月28日是国际罕见病日，一直以来，罕见病是人类社会发展的沉重负担，同时也是现代医疗亟需攻破的重大难题之一。肾脏罕见病是其中的重要组成部分，疾病临床表现多样，其中严重病例可导致恶性心律失常、横纹肌溶解、癫痫、精神发育迟滞、慢性肾功能衰竭、严重骨软化甚至危及生命，严重威胁人群健康，同时也是导致终末期肾病的第5位原因。目前临床对该类疾病的认识程度仍远远不够，无规范的筛查诊断体系，漏诊、误诊率高。
2018年5月国家五部委联合发布了首批罕见病目录，2019年卫健委颁布了首批121种罕见病诊疗规范。在这121种疾病中，包含了5种肾脏罕见病（Gitelman综合征、遗传性低镁血症、法布雷病、Alport综合征、非典型溶血尿毒综合征），10余种可造成肾脏损伤的疾病，以及数种可应用血液净化手段辅助治疗的疾病。在本系列肾脏罕见病专题中，我们会逐一介绍相关内容。本次首先针对已纳入罕见病目录的5种肾脏病作一介绍。
Gitelman综合征
Gitelman综合征（Gitelman syndrome，GS；OMIM 263800）是一种由肾脏远曲小管钠氯协同转运蛋白（NCC）功能障碍所致的常染色体隐性遗传病。1966年由美国医生Gitelman首先报道了该病，但直至1996年其致病基因SLC12A3才得以明确。
主要临床特点为肾性失钾导致的低钾血症、代谢性碱中毒，常伴有低血镁、低尿钙和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化，血压正常或偏低。
Gitelman综合征是最常见的遗传性肾小管疾病之一，常于青少年或成年早期起病。临床表现主要与低血钾和低血镁相关，轻型患者可无症状或表现为轻度乏力和纳差；严重患者会出现四肢抽搐、软瘫、痛性痉挛、晕厥和横纹肌溶解继发急性肾损伤，甚至因为严重室性心律失常导致心脏骤停。
在诊断方面，氯离子清除试验（氢氯噻嗪试验）有助于定位NCC功能障碍，并能初步判断损害程度，确诊需要基因检测。治疗上，以电解质替代治疗为主，保钾利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂，前列腺素合成酶抑制剂有助于减少补钾药物的剂量，改善低钾相关症状，但需注意监测相关药物副作用。
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图1 Gitelman综合征诊疗流程图
遗传性低镁血症
遗传性低镁血症是一组罕见的表现为血镁降低，伴或不伴其他电解质代谢异常的基因缺陷性疾病,目前已知的致病基因达十余种。
主要包括Gitelman综合征、家族性低镁血症合并高钙尿及肾钙沉着症、家族性低镁血症伴继发性低钙血症、常染色体显性遗传低镁血症合并低尿钙、孤立性常染色体隐性遗传低镁血症等。不同类型遗传性低镁血症的起病年龄、临床表现及实验室特点各不相同。
总体而言，主要表现为低血镁，以及可能伴发的低血钾、低血钙、高尿钙等相关的临床表现。该组疾病通常为慢性病程，其中新生儿期、婴儿期起病的类型，往往病情重、预后差。
遗传性低镁血症的临床诊断主要依靠家族史（常染色体隐性遗传、或常染色体显性遗传）、临床表现和血尿生化检测，确诊需要基因检测。不同类型的遗传性低镁血症目前暂无根治疗法，可根据不同的病因和临床表现，予以对症治疗，保持电解质平衡，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。
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图2 遗传性低镁血症诊疗流程图
法布雷病（Fabry Disease）是一种罕见的X伴性连锁遗传病，由X染色体长臂中段编码α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)的基因突变，导致α-半乳糖苷酶A结构和功能异常，使其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL3)和相关鞘糖脂在全身多个器官大量贮积所导致的临床综合征。
Fabry病属于溶酶体蓄积病，正常情况下人体细胞溶酶体中α-半乳糖苷酶Ａ可水解神经鞘脂类化合物末端的α-半乳糖残基，而Fabry病患者位于X q22染色体上编码α-半乳糖苷酶A的GLA基因突变，导致α-GalＡ功能部分或全部缺失，GL-3的降解受阻，而在心、肾、肺、眼、脑和皮肤的神经、血管等多种器官及组织细胞溶酶体中堆积，造成相应的缺血、梗死及功能障碍。
Fabry病常表现为多器官、多系统受累，男性重于女性患者。由于α-Gal A底物GL-3的沉积是一个渐进的过程，因此Fabry病的临床表现也随着年龄增长而累及不同的器官。
基因诊断是金标准，而α-Gal A酶活性的检查可以反映和预测疾病的严重程度。
治疗方面，主要包括特异性治疗和针对各脏器受累情况的对症处理。特异性治疗主要指酶替代治疗，即利用基因重组技术体外合成α-Gal A替代体内缺陷的酶，适时开始酶替代治疗可减少患者细胞内GL3的沉积，减轻肢端疼痛、胃肠道症状，改善心肌肥厚，稳定肾功能，进而改善患者的生活质量和预后。目前进入临床的产品有两种，一种是Replagal（Agalsidase-α），另一种是Fabrazyme (Agalsidase-β)。
图3法布雷病诊疗流程图
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Alport综合征是一种胶原病，为编码Ⅳ型胶原蛋白α-3链、α-4链和α-5链的基因突变导致基底膜病变，因而最常累及肾脏，其次累及眼部、耳部。由于上述器官胶原结构异常，进而出现肾脏损害（遗传性肾小球疾病），常伴发感音神经性听力损失和眼部异常。
男性和女性中的发病率及病情轻重与突变基因类型有关，X-连锁遗传者，男女均可发病，但女性发病率高于男性、男性病情较女性重。
Alport综合征病理机制的分子基础是编码Ⅳ型胶原家族蛋白的基因发生突变，使其α-3链、α-4链或α-5链结构和功能异常，进而导致肾小球、眼及内耳基底膜的Ⅳ型胶原结构和功能损害而致病。
Alport综合征可于儿童期早期起病，典型的临床表现包括：肾脏、眼部改变及听力受损。肾脏表现为血尿、蛋白尿和肾功能进行性恶化，血尿表现为持续性镜下血尿，可在运动后或发热时出现肉眼血尿，在青少年型中更常出现。眼部改变包括视力下降、白内障，但具有诊断性的三类病变为：前锥形晶状体、后多形性角膜萎缩、视网膜斑。听力损害早期表现为高频范围听力下降，随病程进展听力下降范围逐渐扩大，甚至发展为全音域。双侧耳聋程度可不完全对称。
基因检查是诊断本病的金标准，可表现为COL4A3、COL4A4或COL4A5基因缺陷。
Alport综合征暂无根治疗法，目前治疗以支持和肾脏替代治疗为主。
图4 Alport综合征诊疗流程图
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非典型溶血性尿毒症综合征
溶血性尿毒症综合征是指临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤的一组临床综合征。
由产志贺毒素的大肠埃希菌所致者，称典型溶血性尿毒症综合征；其他病因所致者称非典型溶血性尿毒症综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）。
主要病因为先天性或获得性补体旁路异常，特别是补体旁路调节蛋白的异常。aHUS患病率约为7/100万。
典型的临床表现包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三联征。微血栓形成所导致的非免疫性红细胞破坏，血红蛋白水平常低于80g/L，Coombs试验阴性，外周血涂片可见红细胞碎片；血小板计数下降通常低于50×109/L，但皮肤紫癜及活动性出血少见；急性肾功能损害的严重程度因人而异，部分患者需要透析支持，常伴血压升高。
经典三联征不伴腹泻病史是诊断aHUS主要的临床依据。多数患者补体C3降低，但是血浆C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常并不能排除aHUS，检出补体蛋白相关基因突变及补体因子抗体有助于进一步明确诊断。
治疗包括特异性治疗和对症支持治疗，特异性治疗包括阻断补体活化途径和血浆置换。
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图5非典型溶血性尿毒症综合征诊疗流程图
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